用于预测非小细胞肺癌患者对PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂的响应的激酶活性签名制造技术

本发明专利技术涉及用于确定或预测诊断患有非小细胞肺癌的患者对PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测非小细胞肺癌患者对PD
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1或PD
‑
L1免疫检查点抑制剂的响应的激酶活性签名
专利

[0001]本专利技术涉及用于确定或预测诊断患有非小细胞肺癌的患者对特定药物的响应的方法和装置。更具体地，本专利技术提供了测量所述患者血液样品中激酶活性的方法。
[0002]专利技术背景
[0003]目前认为肺癌是最重要的死亡原因之一，尤其是在50至69岁的成年人中。长期暴露于吸烟环境是90％的肺癌病例的原因。在男性吸烟者中，发展成肺癌的终生风险为约17％；在女性吸烟者中，风险为约11％。对于非吸烟者，发展成肺癌的风险约为1％。非吸烟者患肺癌的主要原因是遗传因素、氡气、石棉、空气污染和被动吸烟。肺癌有两种主要类型：非小细胞肺癌(NSCLC)(约80％的病例)和小细胞肺癌(约17％的病例)。NSCLC可以进一步根据癌细胞的生长类型和扩散进行分类。因此，NSCLC可以分为鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。腺癌在女性、亚洲人和非吸烟者中更常见。其他不太常见的NSCLC类型是多形性、类癌瘤、唾液腺癌和未分类癌。
[0004]为了诊断NSCLC，进行肺组织活检。根据初步活检诊断，可以对附近的淋巴结进行活检，以查看癌症是否已经扩散。NSCLC的分期基于美国癌症联合委员会(AJCC)TNM系统。T代表肿瘤(它在肺内生长的程度和其他因素)。根据肿瘤的大小为T类别分配数字(从0到4)。N代表扩散到附近的淋巴结(豆大小的免疫系统细胞集合，癌症通常首先扩散到此)。根据NSCLC细胞是否已经扩散到淋巴结或是否在连接淋巴结的淋巴通道中发现，为N类别分配数字(从0到3)。M类别基于NSCLC是否已经转移(扩散)到远处器官，它已经到达哪些器官。众所周知，大多数类型的肺癌预后较差。根据TNM标准，美国的不同分期和生存如下：
[0005]·
IA期：5年生存率约为49％。
[0006]·
IB期：5年生存率约为45％。
[0007]·
IIA期：5年生存率约为30％。
[0008]·
IIB期：5年生存率约为30％。
[0009]·
IIIA期：5年生存率约为14％。
[0010]·
IIIB期：5年生存率约为5％。
[0011]·
IV期：5年生存率约为1％
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2％。
[0012]NSCLC治疗选择基于疾病的分期，并且可以包括：手术、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法和放射疗法。早期NSCLC通常可以仅通过手术治愈，但更晚期的NSCLC可能更难治疗，因为标准的癌症治疗(诸如化学疗法)不是很有效。但近年来，新型免疫疗法和靶向疗法已经改变了这种疾病的治疗，并且许多新治疗在治疗晚期NSCLC中显示出巨大的希望。
[0013]分子靶向治疗(例如小分子和单克隆抗体)的开发显著改善了NSCLC患者的转移环境中的结果，这些患者的肿瘤携带活化的癌基因诸如表皮生长因子受体(EGFR)和易位基因如间变性淋巴瘤激酶(ALK)。此外，免疫检查点抑制剂已经成功用于治疗NSCLC。该疗法基于T淋巴细胞对抗肿瘤免疫至关重要的事实，并且这种抗肿瘤免疫需要在共刺激激活的情况下由抗原特异性T细胞受体激活。导致负共刺激分子(“检查点”)表达的天然存在的反馈机
制正在防止过度的免疫激活。此类检查点的实例是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA
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4)、程序性死亡1(PD
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1)、T细胞免疫球蛋白3和淋巴细胞激活基因3。针对这些检查点的抗体可以恢复或增强抗肿瘤免疫应答并在晚期或转移性NSCLC患者中产生肿瘤响应。此类抗体的实例是针对PD
‑
1的抗体(诸如纳武单抗(例如Opdivo
TM
)、派姆单抗(例如Keytruda
TM
)或度伐鲁单抗(例如Imfinzi
TM
))或针对PD
‑
L1的抗体(诸如阿特朱单抗(例如Tecentriq
TM
)、阿维鲁单抗(例如Bacencio
TM
)和西米普利单抗(例如Libtayo
TM
))。
[0014]特别是IV期NSCLC很难治愈，因为它们已经扩散到远处的淋巴结或身体的其他区域。虽然通常可以通过手术除去或通过放射疗法治疗肺部肿瘤，但无法除去的内部器官转移可以通过放射、免疫疗法、靶向治疗或化学疗法进行治疗。检查点抑制剂可以单独使用或组合使用。不过，并非所有患者均对这些疗法有响应。约20
‑
50％用检查点抑制剂治疗的患者对这种药物有响应。
[0015]不幸的是，大多数抗肿瘤治疗与不期望副作用，诸如严重的恶心、呕吐或严重乏力相关联。此外，虽然抗肿瘤治疗已经成功，但它们并没有在所有接受它们的患者中产生显著的临床响应，从而导致不期望副作用、延误和与无效治疗相关的成本。因此，非常需要可以用于在施用抗肿瘤剂之前预测受试者对抗肿瘤剂的响应的生物标志物。
[0016]鉴于NSCLC的高发生率和当前治疗的有限疗效，需要免疫肿瘤疗法预测NSCLC生物标志物和免疫肿瘤疗法预测NSCLC生物标志物的测定法。
[0017]此外，作为治疗响应的准确早期指标的NSCLC生物标志物测定法通常需要进行肺组织活检，这被认为对患者来说非常不愉快。
[0018]鉴于上述情况，仍然迫切需要改良方法，以快速且准确地预测诊断患有NSCLC的患者对靶向药物疗法，以及特别是免疫肿瘤学的响应。

技术实现思路

[0019]个体之间的药物响应不同。药物可以或多或少会其作用；但也可以诱发不良药物反应、毒性和副作用。
[0020]本专利技术提供了能够通过测量来自诊断患有NSCLC的患者的样品的激酶活性来确定所述患者对PD
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1或PD
‑
L1免疫检查点抑制剂(ICI)的响应的方法和装置。
[0021]第一个方面提供了用于确定或预测诊断患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者对药物的响应的方法，其包括以下步骤：
[0022](a)测量从所述诊断患有NSCLC的患者获得的血液样品中的
[0023]‑
VEGFR或PDGFR激酶家族的至少一种激酶；
[0024]‑
Src激酶家族的至少一种激酶；和
[0025]‑
Syk激酶家族的至少一种激酶，的激酶活性，从而提供所述血液样品的激酶活性谱；和
[0026](b)从所述激酶活性谱确定所述患者对所述药物的响应；
[0027]其中所述药物是PD
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1或PD
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L1免疫检查点抑制剂；并
[0028]其中所述血液样品包括外周血单核细胞。
[0029]在特定实施方案中，
[0030]‑
VEGFR或PDGFR激酶家族的至少一种激酶选自FLT1、FLT3、FLT4、CSF
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1R、Kit、
PDGFRalph本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于预测诊断患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者对药物的响应的方法，其包括以下步骤：(a)测量从所述诊断患有NSCLC的患者获得的血液样品中的
‑
VEGFR或PDGFR激酶家族的至少一种激酶；
‑
Src激酶家族的至少一种激酶；和
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Syk激酶家族的至少一种激酶，的激酶活性，从而提供所述血液样品的激酶活性谱；和(b)从所述激酶活性谱确定所述患者对所述药物的响应；其中所述药物是PD
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1或PD
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L1免疫检查点抑制剂；并且其中所述血液样品包括外周血单核细胞。2.根据权利要求1所述的方法，其中
‑
所述VEGFR或PDGFR激酶家族的至少一种激酶选自FLT1、FLT3、FLT4、CSF
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1R、Kit、PDGFRα、PDGFRβ和KDR；优选选自FLT1、FLT3和FLT4；
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所述Src激酶家族的至少一种激酶选自Src、BLK、LCK、Fyn、YES、Brk、FGR、HCK、Lyn、FRK和Srms；优选选自Src、BLK、LCK、Fyn和YES；和/或
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所述Syk激酶家族的至少一种激酶选自Syk和ZAP70。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法进一步包括测量JAK2、HER4和/或TRKB的激酶活性。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法包括测量FLT1、FLT3、FLT4、Src、BLK、LCK、Fyn、YES、Syk和ZAP70的激酶活性。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述药物选自纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)、阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)和西米普利单抗(Cemiplimab)，优选选自纳武单抗和派姆单抗。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括步骤(i)从所述激酶活性谱计算分类器参数；以及步骤(ii)基于所述分类器参数确定所述患者对所述药物的响应。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括步骤(i)将所述激酶活性谱与第一参考激酶活性谱和第二参考激酶活性谱进行比较；所述第一参考激酶活性谱代表对所述药物的良好响应者，并且所述第二参考激酶活性谱代表对所述药物的不良响应者；以及步骤(ii)基于所述激酶活性谱与所述第一参考激酶活性谱和所述第二参考激酶活性谱的比较来确定所述患者对所述药物的响应。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，通过使所述样品与至少一种蛋白激酶底物接触来确定...

【专利技术属性】
技术研发人员：R德维杰恩，DMA范登赫维尔，
申请(专利权)人：帕姆基因有限公司，
类型：发明
国别省市：