包含针对CD3和CD20的双特异性抗体的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及双特异性CD3xCD20抗体的改善的药物组合物和剂量单位形式并且涉及施用途径。径。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含针对CD3和CD20的双特异性抗体的药物组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及针对CD3和CD20的双特异性抗体的药物组合物和单位剂量形式及其用途。

技术介绍

[0002]CD3已为人所知多年，因此在许多方面都是关注的主题。具体而言，已知针对CD3或T细胞受体复合物(CD3是其中的一部分)产生的抗体。
[0003]改善靶向抗体治疗的有前途的方法是通过将细胞毒性细胞特异性递送至表达抗原的癌细胞。Staerz等人，1985，Nature 314:628
‑
631已经描述了使用T细胞有效杀伤肿瘤细胞的概念。然而，最初的临床研究相当令人失望，主要是由于低功效、严重的副作用(细胞因子风暴)和双特异性抗体的免疫原性(Muller and Kontermann,2010,BioDrugs 24:89
‑
98)。双特异性抗体设计和应用的进展部分克服了细胞因子风暴的最初障碍且提高了临床疗效，没有剂量限制性毒性(Garber,2014,Nat.Rev.Drug Discov.13:799
‑
801；Lum and Thakur,2011,BioDrugs 25:365
‑
379)。如对卡妥昔单抗(catumaxomab)所述，克服细胞因子风暴的最初障碍至关重要(Berek等人2014,Int.J.Gynecol.Cancer 24(9):1583
‑
1589；等人2015,Cancer Chemother.Pharmacol.75:1065
‑
1073)的是Fc域的缺失或沉默。
[0004]CD20分子(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是疏水性跨膜蛋白，分子量大约为35kD，位于前B和成熟B淋巴细胞上(Valentine等人(1989)J.Biol.Chem.264(19):11282
‑
11287；和Einfield等人,(1988)EMBO J.7(3):711
‑
717)。于外周血或淋巴样器官中超过90％的B细胞表面发现CD20，并在早期前B细胞发育过程中表达，并保持到浆细胞分化。CD20存在于正常B细胞和恶性B细胞上。特别是，CD20在超过90％的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson等人(1984)Blood 63(6):1424
‑
1433)，但在造血干细胞、前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织中未发现(Tedder等人(1985)J.I mMunol.135(2):973
‑
979)。
[0005]通过靶向CD20来治疗癌症以及自身免疫和免疫疾病的方法是本领域已知的。例如，嵌合CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)已用于或建议用于治疗癌症，如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。人单克隆CD20抗体奥法木单抗(ofatumumab)已用于或建议用于治疗滤泡性淋巴瘤(FL)、视神经脊髓炎(NMO)、弥漫性和复发缓解型多发性硬化症(RRMS)等各种CLL适应症。
[0006]结合CD3和CD20的双特异性抗体在现有技术中是已知的。
[0007]WO2011028952特别描述了使用Xencor的XmAb双特异性Fc域技术产生CD3xCD20双特异性分子。
[0008]WO2014047231描述了使用Regeneron Pharmaceuticals的FcΔAdp技术产生的REGN1979和其他CD3xCD20双特异性抗体。
[0009]Sun等人(2015,Science Translational Medicine 7,287ra70)描述了使用“旋钮入孔(knobs
‑
into
‑
holes)”技术构建的靶向B细胞的抗CD20/CD3 T细胞依赖性双特异性抗
体。
[0010]WO2016/110576(通过引用并入本文)提供了双特异性CD3xCD20抗体并且本专利技术涉及WO2016/110576的CD3xCD20抗体的稳定药物制剂。与CD3和CD20结合的双特异性抗体可用于期望表达CD20的细胞的特异性靶向和T细胞介导的杀伤的治疗环境，并且正在研究此类双特异性抗体用于潜在治疗NHL、CLL等和其他B细胞恶性病。正在临床试验中开发的现有技术CD3xCD20双特异性抗体经由静脉内(IV)途径施用。此类施用途径可能导致CD3xCD20双特异性抗体的高Cmax，这可能与细胞因子释放水平过高有关；通过双特异性抗体交联表达CD20的靶细胞和T细胞导致细胞因子的释放，例如促炎细胞因子(例如IL
‑
6、TNF
‑
α或IL
‑
8)的释放，导致发热、恶心、呕吐和寒战等不良反应。因此，尽管双特异性抗体具有独特的抗肿瘤活性，但它们的免疫学作用模式会引发不想要的“副作用”，即在诱导例如称为“第一剂细胞因子反应或综合征”的不想要的炎症反应中。在此类情况下，患者需要接受伴随的治疗或麻醉前用药，例如用镇痛药、解热药和/或非类固醇抗炎药。因此，对减轻或降低T细胞重定向性双特异性抗体在其施用于人或动物后的全身细胞因子释放概况的需求未得到满足。因此，需要结合CD3和CD20的双特异性抗体的额外抗体制剂和药物组合物，这些组合物可以不同方式施用以避免或减少全身细胞因子释放的副作用，但同时提供高效的T细胞介导的对表达CD20的肿瘤细胞的杀伤。本专利技术的目的是提供在WO2016/110576中公开的CD3xCD20双特异性抗体的简单且稳定的药物制剂，其中双特异性CD3xCD20抗体和制剂本身在从约0.5mg/mL至约60mg/mL或120mg/mL或甚至150mg/mL的高抗体浓度的宽抗体浓度范围内稳定。本专利技术的进一步目的是提供CD3xCD20双特异性抗体的药物制剂，该制剂在至少3个月或甚至更长的时间段内稳定，如至少6个月或至少12个月。进一步，本专利技术的目的是提供在温度范围如从2℃到25℃内稳定的制剂。进一步目的是提供双特异性CD3xCD20抗体的药物制剂，其既适合于用于IV和皮下施用。在许多情况下，对患者来说，皮下施用药物制剂可能更方便，因为与IV施用相比，SC施用的的输注/注射时间要短得多。本专利技术的进一步目的是提供双特异性CD3xCD20抗体的药物制剂，其在SC注射位点具有良好的耐受性。进一步目的是提供药物组合物，其可以皮下施用以降低患者的细胞因子释放概况，但是同时提供高效的T细胞介导的对表达CD20的肿瘤细胞的杀伤。
[0011]专利技术概述
[0012]本专利技术的目的是提供双特异性抗体的新的药物组合物，其包含衍生自CD3抗体的第一抗原结合区和衍生自CD20抗体的第二抗原结合区。
[0013]包含CD3xCD20双特异性抗体的新的组合物可用于期望对表达CD20的细胞的特异性靶向和T细胞介导的杀伤的治疗环境。该制剂可用于IV施用和皮下施用。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含以下各项或由以下各项组成：a.0.5至120mg/mL的结合人CD3和人CD20的双特异性抗体，b.20至40mM醋酸盐，c.140至260mM山梨糖醇，d.表面活性剂，其中所述组合物的pH为5至6并且其中所述双特异性抗体包含结合人CD3的第一结合区和结合人CD20的第二结合区，所述第一结合区包含CDR序列：VH
‑
CDR1：SEQ ID NO:1VH
‑
CDR2：SEQ ID NO:2VH
‑
CDR3：SEQ ID NO:3VL
‑
CDR1：SEQ ID NO:4VL
‑
CDR2：GTN，和VL
‑
CDR3：SEQ ID NO:5所述第二结合区包含CDR序列：VH
‑
CDR1：SEQ ID NO:8VH
‑
CDR2：SEQ ID NO:9VH
‑
CDR3：SEQ ID NO:10VL
‑
CDR1：SEQ ID NO:11VL
‑
CDR2：DAS，和VL
‑
CDR3：SEQ ID NO:12。2.权利要求1的药物组合物，其中c.在140至160mM山梨糖醇的范围内。3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述结合CD3的双特异性抗体的第一结合区包含与SEQ ID:6和7的VH和VL序列具有至少90％序列同一性的VH和VL序列，如与所述SEQ ID:6和7的VH和VL序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。4.权利要求1
‑
3中任一项的药物组合物，其中所述结合CD20的双特异性抗体的第二结合区包含与SEQ ID:13和14的VH和VL序列具有至少90％序列同一性的VH和VL序列，如与所述SEQ ID:13和14的VH和VL序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。5.权利要求1
‑
4中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体是IgG1抗体。6.权利要求1
‑
5中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体包含第一和第二轻链，所述第一和第二轻链包含第一和第二轻链恒定区，所述第一和第二轻链恒定区选自λ轻链恒定区和κ轻链恒定区，如SEQ ID No 22和23的轻链恒定区。7.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体包含Fc区，所述Fc区包含第一和第二重链，其中所述Fc区已修饰为使得其与包含野生型IgG1 Fc区的双特异性抗体相比具有降低的效应器功能。8.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体包含Fc区，所述Fc区已修饰为使得与具有野生型IgG1 Fc区的双特异性抗体相比，Clq与所述抗体的结合减少至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中通过ELISA确定C1q结合。9.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体包含第一和第二重
链，每个重链至少包含铰链区、CH2和CH3区，其中在所述第一重链中，已经取代了与选自人IgG1重链中T366、L368、K370、D399、F405、Y407和K409的位置对应的位置中的氨基酸的至少一个，并且在所述第二重链中，已经取代了与选自人IgG1重链中T366、L368、K370、D399、F405、Y407和K409的位置对应的位置中的氨基酸的至少一个，并且其中所述第一重链和所述第二重链未在相同的位置中取代。10.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中(i)对应于人IgG1重链中F405的位置中的氨基酸是所述第一重链中的L，并且对应于人IgG1重链中K409的位置中的氨基酸是所述第二重链中的R，或(ii)对应于人IgG1重链中K409的位置中的氨基酸是所述第一重链中的R，并且对应于人IgG1重链中F405的位置中的氨基酸是所述第二重链中的L。11.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体的所述第一重链和第二重链两者的与人IgG1重链中的位置L234和L235对应的位置分别是F和E。12.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体的所述第一重链和第二重链两者的与人IgG1重链中的位置L234、L235和D265对应的位置分别为F、E和A。13.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体的所述第一恒定重链和第二恒定重链两者的与人IgG1重链中的位置L234、L235和D265对应的位置分别为F、E和A，并且其中所述第一恒定重链的与人IgG1重链中F405对应的位置为L，并且所述第二恒定重链的与人IgG1重链中K409对应的位置为R。14.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一和第二恒定重链包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。15.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一和第二恒定重链分别包含SEQ ID No:19和20的氨基酸序列。16.权利要求1
‑
14中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体包含CD3结合臂和CD20结合臂，所述CD3结合臂具有分别如SEQ ID NO.26和24中定义的重链和轻链，所述CD20结合臂具有分别如SEQ ID NO.27和25中定义的重链和轻链。17.权利要求1
‑
14中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体是依可利他单抗(epcoritamab)或其生物类似物。18.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中a.为0.5至120mg/mL，如1.0至60mg/mL、或如5至30mg/mL、如5mg/mL、或6mg/mL、或7mg/mL、或8mg/mL、或9mg/mL、或10mg/mL、或11mg/mL、或12mg/mL、或13mg/mL、或14mg/mL、或15mg/mL、或16mg/mL、或17mg/mL、或18mg/mL、或19mg/mL、或20mg/mL、或21mg/mL、或22mg/mL、或23mg/mL、或24mg/mL、或25mg/mL、或26mg/mL、或27mg/mL、或28mg/mL、或29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL、59mg/mL或如60mg/mL。19.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中b.为25至35mM，如25mM、26mM、27mM、28mM、29mM、30mM、31mM、32mM、33mM、34mM或35mM，优选30mM。20.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中c.为145至155mM，如145mM、146mM、147mM、148mM、149mM、150mM、151mM、152mM、153mM、154mM、155mM，优选150mM。21.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中pH为5.3至5.6，如5.4至5.6，如约5.5。
22.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述表面活性剂选自包含甘油单油酸酯、苄索氯铵、多库酯钠、磷脂、聚乙烯烷基醚、十二烷基硫酸钠和三辛精、苯扎氯铵、柠檬酰亚胺(citrimide)、西吡氯铵和磷脂、α
‑
生育酚、甘油单油酸酯、肉豆蔻醇、磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯、聚山梨醇酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇酯蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、三辛精和TPGS的组。23.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯。24.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯20或80，如聚山梨醇酯80。25.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中以以下浓度包含所述表面活性剂：约0.005％至0.4％w/v，如约0.01％至0.1％w/v、如约0.01至0.09％w/v、如约0.01至0.06％w/v、如约0.01至0.05％w/v、如约0.02％w/v或0.03％w/v或0.04％w/v或0.05％w/v，优选0.04％w/v。26.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有5.3至5.8或5.4至5.7的pH，如约5.5，并且包含以下各项或基本上由以下各项组成：a.0.5至120mg/mL的所述双特异性抗体b.20至40mM醋酸盐c.140至260mM山梨糖醇d.0.005％至0.4％w/v表面活性剂，优选聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，如聚山梨醇酯80。27.权利要求26的药物组合物，其中c.为140至160mM山梨糖醇。28.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有5.4至5.6的pH，如约5.5，并且包含以下各项或由以下各项组成：a.0.5至120mg/mL的所述双特异性抗体b.28至32mM醋酸盐c.145至155mM山梨糖醇d.0.02％至0.05％w/v表面活性剂，优选聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，如聚山梨醇酯80。29.根据权利要求26至28中任一项的药物组合物，其中a.为5至60mg/mL。30.根据权利要求29的药物组合物，其中a.为12至24mg/mL，如12mg/mL或24mg/mL。31.根据权利要求1
‑
28中任一项的药物组合物，其中a.为2至8mg/mL。32.根据权利要求1
‑
28中任一项的药物组合物，其中a.为30至90mg/mL。33.根据权利要求1
‑
28中任一项的药物组合物，其中a.为5mg/mL。34.根据权利要求1
‑
28中任一项的药物组合物，其中a.为60mg/mL。35.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有约5.5的pH并且包含以下各项或由以下各项组成：e.0.5至120mg/mL的所述双特异性抗体f.30mM醋酸盐g.150mM山梨糖醇
h.0.04％w/v表面活性剂，优选聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，如聚山梨醇酯80。36.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有约5.5的pH并且包含以下各项或由以下各项组成：i.0.5至120mg/mL的所述双特异性抗体j.30mM醋酸盐k.250mM山梨糖醇l.0.04％w/v表面活性剂，优选聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，如聚山梨醇酯80。37.根据权利要求35或权利要求36的药物组合物，其中a.为2至8mg/mL。38.根据权利要求35或权利要求36的药物组合物，其中a.为30至90mg/mL。39.根据权利要求35或权利要求36的药物组合物，其中a.为10至50mg/mL。40.根据权利要求35或权利要求36的药物组合物，其中a.为12至24mg/mL，如12mg/mL或24mg/mL。41.根据权利要求35或权利要求36的药物组合物，其中a.为5mg/mL。42.根据权利要求35或权利要求36的药物组合物，其中a.为60mg/mL。43.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物不包含透明质酸酶。44.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含小于20mM...

【专利技术属性】
技术研发人员：J瓦尔布约恩，LS哈洛，JD克劳森，MH詹森，C西曼德，J帕斯，PJ马德森，S任，MAC瓦尔博姆，B比耶雷加德，
申请(专利权)人：健玛保，
类型：发明
国别省市：