制备包含生物可再吸收的聚酯的粉末形式的纳米颗粒的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过乳液

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备包含生物可再吸收的聚酯的粉末形式的纳米颗粒的方法


[0001]本专利技术属于通过乳液
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溶剂萃取或乳液
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溶剂蒸发和施加超声来制备粉末形式的包含至少一种生物可再吸收的聚酯(bio
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resorbable polyester)的纳米颗粒的方法的领域。

技术介绍

[0002]WO2004/026452A1描述了一种利用超声连续处理自由流动的组合物的方法和流通池(flow
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through cell)。该方法采用超声流通池，其包括可以通过其输送乳液流体的圆柱形玻璃管。将圆柱形玻璃管插入钢套(steel mantle)中，其中开放空间充满2巴至20巴范围内的压力水作为超声换能器(ultrasonic transducer)。超声换能器由高频发生器(超声波发生器(sonotrode))激发，用于经由超声换能器将声波间接传输到通过的流体。在实施例1中，将5重量％的聚(丙交酯
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共
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乙交酯)(PLGA)在二氯甲烷(DCM)中的溶液和10重量％的牛血清白蛋白(BSA)在水性磷酸盐缓冲液中的溶液合并成合流，并在超声下通过具有长50cm、内径2mm的玻璃管的流通池。产生油包水乳液，液滴的平均直径为0.62μm至1.37μm。提到使乳液稳定>30分钟，因此通常适用于进一步加工成微球。高频发生器具有30W至35W、优选32W的100％功率输出。WO2004/026452A1使用超声流通池，其包括具有超声处理区的圆柱形玻璃管，其中超声换能器的输入功率为计算出的51.4W/cm3的分散相和连续相的合流。
[0003]WO2015/181138A1描述了直径在10nm至300nm范围内的多层磷酸钙纳米颗粒以及制备纳米颗粒的方法。为了形成油包水和水包油包水乳液，使用Hielscher UP50H仪器(超声波发生器MS2、70％振幅、脉冲0.7)进行超声处理(超声波)20秒。
[0004]Freitas S等人(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics61(2005)181
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187)描述了流通式超声乳化与静态微混合相结合用于通过溶剂萃取无菌生产微球。PLGA(RG 503H)颗粒是在溶剂萃取/蒸发过程中由水包油包水乳液(W1/O/W2)制备的。初级乳液(W1/O)中的液滴的粒径为0.63
±
0.03μm，并且双乳液(W1/O/W2)中的粒径为14.8μm或更高。Freitas使用超声流通池，其包括具有超声处理区的圆柱形玻璃管(Dmini250,Dr.Hielscher,Teltow,Germany)，其中超声换能器的计算输入功率为计算出的48.2W/cm3的分散相和连续相的合流。
[0005]Freitas S等人(Ultrasonics Sonochemistry13(2006)76
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85)描述了无连续接触和无污染的超声乳化——一种用于药物开发和生产的有用工具。PLGA(RG 503H)颗粒是在溶剂萃取/蒸发过程中由水包油乳液(O/W)制备的。在不同条件下制备的PLGA平均粒径范围为0.49μm至0.60
±
0.02μm。Freitas使用了超声流通池，其包括具有超声处理区的圆柱形玻璃管(2mm内径)，其中超声波发生器(24kHz,UIP250,Dr.Hielscher)的输入功率为计算出的51.4W/cm3的分散相和连续相的合流。
[0006]G.(Dissertation(2015)University Duisburg,Faculty of Chemistry,Essen,Germany)描述了磷酸钙纳米颗粒与生物可降解聚合物组合作为活性成分转运和骨替代材料的复合材料。使用了超声流通池，其包括具有超声处理
区的圆柱形玻璃管，其中超声波发生器的输入功率为计算出的51.4W/cm3的分散相和连续相的合流。使用超声装置对水悬浮液中的磷酸钙纳米颗粒和有机溶液中的生物可降解聚合物的预乳液W/O进行均质化。分散相不含生物可降解的聚合物材料。收集了磷酸钙在有机PLGA溶液中的水性悬浮液的均质纳米液滴，随后经由乙醇相中的快速沉淀制备纳米颗粒。最大流速为3.3ml/min，并且描述了所得纳米颗粒最大为50mg/min。

技术实现思路

[0007]技术上需要以细粉末的形式提供包含生物可再吸收的聚酯的纳米颗粒的方法。因此，本专利技术涉及一种如本文要求保护和描述的通过乳液
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溶剂萃取或乳液
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溶剂蒸发和施加超声由生物可再吸收的聚酯制备粉末形式的包含生物可再吸收的聚酯的纳米颗粒的方法，所述粉末的Z均粒径(Z
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Average particle size)D
z
在1nm至450nm、优选10nm至300nm、最优选50nm至200nm范围内，多分散指数(PDI)在0.01至0.5、优选0.01至0.4、最优选0.05至0.38范围内。专利技术人已经发现，他们的专利技术获得相对较小尺寸的纳米颗粒的关键因素之一是分散的聚合物相和连续相的合流在输入功率为每cm3合流20W至50W、优选27W至45W的超声处理下通过超声流通池。与目前的发现相反，人们会从Freitas等人(2006)(其中使用了计算出的51.4W/cm3的输入功率)的教导中预期，较低的输入功率将导致500nm直径或更大的较大颗粒。出人意料地，根据本专利技术获得了较小的生物可再吸收的聚酯颗粒，其任选地包含一种或多种活性药物成分，如许多类型的应用(诸如活性成分的肠外和口服给药)所需要的。
[0008]专利技术详述
[0009]本专利技术涉及一种通过乳液
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溶剂萃取或乳液
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溶剂蒸发和施加超声制备粉末形式的纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包含至少一种生物可再吸收的聚酯，所述粉末的Z均粒径D
z
在1nm至450nm、优选10nm至300nm、最优选50nm至200nm范围内，多分散指数PDI在0.01至0.5、优选0.01至0.4、最优选0.05至0.38范围内，该方法包括步骤a)至f)：
[0010]a)在第一容器中提供有机相(OP)，该有机相包含溶剂或溶剂混合物S1，并包含0.1重量％至55重量％、优选0.4重量％至50重量％的生物可再吸收的聚酯，所述溶剂或溶剂混合物S1包含一种或多种有机溶剂。
[0011]所述第一容器可以是例如烧杯、进料容器或容纳罐。
[0012]b)在第二容器中提供水相(AP)，该水相包含溶剂或溶剂混合物S2和乳液稳定剂，所述溶剂或溶剂混合物S2包含水。
[0013]所述第二容器可以是例如烧杯、进料容器或容纳罐。
[0014]c)提供有机相(OP)和水相(AP)的料流，并将所述料流联合成合流。
[0015]来自第一容器的有机相(OP)和来自第二容器本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通过乳液
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溶剂萃取或乳液
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溶剂蒸发和施加超声制备粉末形式的纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包含至少一种生物可再吸收的聚酯，所述粉末的Z均粒径D
z
在1nm至450nm的范围内，多分散指数PDI在0.01至0.5的范围内，所述方法包括步骤a)至f)：a)在第一容器中提供有机相(OP)，该有机相包含溶剂或溶剂混合物S1，并包含0.1重量％至55重量％的至少一种生物可再吸收的聚酯，所述溶剂或溶剂混合物S1混合物包含一种或多种有机溶剂，b)在第二容器中提供水相(AP)，该水相包含溶剂或溶剂混合物S2和乳液稳定剂，所述溶剂或溶剂混合物S2包含水，c)提供所述有机相(OP)和所述水相(AP)的料流，并将所述料流联合成合流，d)在输入功率为每cm3合流20W至50W的超声处理下使所述合流通过超声流通池，以导致在所述超声流通池的出口处出现乳液，e)通过蒸发去除所述溶剂或溶剂混合物S1和S2，或通过将所述乳液与过量的水萃取相(EP)混合以形成合并相，导致从所述乳液中去除所述溶剂或溶剂混合物S1，并导致形成纳米颗粒，f)通过浓缩和干燥从蒸发的或从合并的萃取相中获得包含所述至少一种生物可再吸收的聚酯的纳米颗粒，以获得Z均粒径D
z
在1nm至450nm范围内、并且多分散指数PDI在0.01至0.5范围内的聚合物粉末。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机相(OP)包含溶剂或溶剂混合物S1，其不与所述水相(AP)的溶剂或溶剂混合物S2混溶或仅部分混溶。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在d)中形成水包油(O/W)乳液。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中在d)中形成油包水(W1/O)乳液，其在步骤e)之前与额外的水相(W2)混合并乳化，优选利用静态混合器或进一步的超声处理流通池，以得到水包油包水乳液(W1/O/W2)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物S1包含二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、苄醇、碳酸二乙酯、二甲亚砜、甲醇、碳酸丙烯酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、乳酸丁酯、异戊酸或它们的任何混合物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物S2包含60重量％或更多且至多100重量％...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：赢创有限公司，
类型：发明
国别省市：