苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类苯甲酰胺类化合物及作为抗肿瘤药物的应用，所述苯甲酰胺类化合物为具有以下化学结构通式的化合物或其化学异构体或其盐：其中，R为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；Y为H或F。本发明专利技术化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对多种肿瘤细胞均显示较好的抑制活性，且对正常细胞的抑制作用弱，毒性小，适合作为抗肿瘤药物开发。抗肿瘤药物开发。

【技术实现步骤摘要】
苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一类苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤发生和发展的原因十分复杂，归根结底都与基因表达及基因表达产物活性异常密切相关。导致肿瘤基因表达及基因表达产物活性异常的因素来自两大方面的改变，即遗传(Genetics)和表观遗传(Epigenetics)的改变。遗传改变是指基因序列发生了变化，如基因突变、缺失和重组等，在一定类型的肿瘤发生中起着重要的作用。近年来的研究结果愈来愈清晰地表明，表观遗传改变，如环境污染对人体的影响，在肿瘤的发生和发展中具有更为普遍的意义，肿瘤的发生、发展、预后及转归不仅取决于遗传因素，同时也受到表观遗传修饰的影响。
[0003]表观遗传是指影响基因的转录活性而不涉及DNA序列改变的一类基因表达的调控方式，其分子基础主要涉及到两个方面：一个是针对DNA的甲基化修饰，另一个是针对染色质组蛋白的乙酰化修饰。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰化酶(Histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)。组蛋白的乙酰化可以激活特定基因的转录过程，而HDAC则抑制基因的转录表达。同时，HDAC还对非组蛋白蛋白质的乙酰化－去乙酰化过程有着重要影响，包括转录因子、信号传导蛋白、DNA修复酶等等，而这些靶蛋白在基因表达的调控方面起着决定性作用。
[0004]总之，通过对组蛋白及非组蛋白乙酰化过程的影响，HDAC在表观遗传调控方面发挥着极为重要的作用，而这一调控机制的异常，则与肿瘤的发生和发展密切相关，针对以HDAC这一类影响表观遗传的重要分子靶标开展的小分子药物研发，已经成为目前国际肿瘤靶向治疗领域的热点。
[0005]自20世纪90年代以来，人们已获得了多种结构不同的HDACs抑制剂，按其结构特点主要分为：异羟肟酸类，羧酸类，苯甲酰胺类，环四肽类，亲电酮类等。尽管HDACi的结构变化多样，但总体上都包含了3个必需结构：
⑴
酶表面识别区，与酶囊的边缘残基紧密接触，包括各种芳环、稠环、芳杂环等；
⑵
连接区，由一定长度的疏水性结构片段组成，与狭窄的囊充分接触，包括脂肪直链、反式苯丙烯、芳杂环等；
⑶
锌离子鳌合基团(zinc binding group，ZBG)，与活性部位的锌离子直接作用、与组氨酸和酪氨酸等形成氢键，包括羧基、巯基、异羟肟酸基、苯甲酰胺基、三氟甲基酮基等。
[0006]苯甲酰胺类HDAC抑制剂的Zn2+鳌合基团为苯甲酰胺，通常比对应的异羟肟酸类活性低。苯甲酰胺类化合物为选择性抑制剂，主要抑制Ⅰ类HDAC(包括HDAC亚型1、2、3，但不抑制HDAC8)和部分Ⅱa类HDAC，对Ⅱb类HDAC无抑制作用。这类化合物具有适当人体药代动力学、药效动力学特性和良好的体内外抗肿瘤活性而受到人们的关注，在研药物包括CI
‑
994、MS
‑
275、MGCD0103和西达本胺,
[0007][0008]其中，西达本胺(Chidamide，商品名爱谱沙/epidaza)于2015年1月获准全球上市，适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤，是全球首个获准上市的苯甲酰胺类亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂。
[0009]本专利技术旨在通过药物设计及合成手段获取一系列苯甲酰胺类化合物，进行化合物体外抑酶及抑瘤测试，以发现比上市药物西达本胺更具有开发价值的抗肿瘤药物。

技术实现思路

[0010]为了弥补现有技术的不足，本专利技术公开一类苯甲酰胺类化合物，作为抗肿瘤药物应用，以满足临床应用的需要。
[0011]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0012]苯甲酰胺类化合物，具有如下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]其中，R为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；
[0015]Y为H或F。
[0016]上述的苯甲酰胺类化合物，具体包括下述化合物：
[0017](E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
苄亚甲基
‑2‑
氧环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、
[0018](E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
氟苯基)
‑4‑
((3
‑
苄亚甲基
‑2‑
氧环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、
[0019](E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
甲基亚苄基)
‑2‑
氧代环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、
[0020](E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
氯苄亚甲基)
‑2‑
氧代环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、
[0021](E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
氟苄亚甲基)
‑2‑
氧代环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、
[0022](E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
甲氧基苄亚甲基)
‑2‑
氧代环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、或
[0023](E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
氟苯基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
甲氧基亚苄基)
‑2‑
氧代环戊基)甲基)氨
基)苯甲酰胺。
[0024]前述的苯甲酰胺类化合物，所述盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
[0025]前述的苯甲酰胺类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0026]前述的应用，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、直肠癌、皮肤癌和淋巴瘤。
[0027]前述的应用，所述肿瘤选自非小细胞肺癌和结直肠癌。
[0028]本专利技术所述化合物可以以组合物的形式通过口服、注射等途本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯甲酰胺类化合物，其特征在于：具有如下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；Y为H或F。2.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于：具体包括下述化合物：(E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
苄亚甲基
‑2‑
氧环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、(E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
氟苯基)
‑4‑
((3
‑
苄亚甲基
‑2‑
氧环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、(E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
甲基亚苄基)
‑2‑
氧代环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、(E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
((3
‑
(4
‑
氯苄亚甲基)
‑2‑
氧代环戊基)甲基)氨基)苯甲酰胺、(E)
‑
N
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王贤亲，温从丛，黄雪丽，马建设，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：