一种含噻唑-吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种含噻唑

【技术实现步骤摘要】
一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季胺盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]由于抗生素的广泛使用甚至滥用，众多细菌产生了日益严重的多重耐药性，已成为影响全球人类健康的巨大威胁和公共卫生危机，现有抗生素如头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类甚至多黏菌素对某些“超级细菌”引起的感染已无法治疗，或者是由于严重的不良反应无法广泛使用，探索具有新型抗菌作用机制、开发良好生物利用度且毒性较低的抗生素是现在药物开发的关键。
[0003]截短侧耳素是由担子菌纲侧耳属Pleurotus mutilus.和Pleurotus Passeckerianus.菌发酵液中分离提取到的白色晶体，由一个含8个手性中心的5
‑6‑8‑
三元环骨架和一个乙醇酸酯的侧链(C
‑
14位侧链)组成。截短侧耳素类药物主要作用与于细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶活性中心，可以导致其亚甲基发生重排。目前，无论是已经上市还是处于临床阶段的化合物，都是对截短侧耳素的C
‑
14侧链的进行结构改造来提高其抑菌活性。
[0004]杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。

技术实现思路

[0005]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，治疗感染性疾病。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0007]本专利技术公开了一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，所述截短侧耳素衍生物为式Ⅰ或式II中的一种，及二者药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ或式II化合物及其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
[0008][0009]其中：X选自O、N和S；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢原子、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基。
[0010]优选地，所述截短侧耳素衍生物的代表性化合物如下：
[0011][0012]优选地，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ或式II化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
[0013]本专利技术还公开了上述一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包含如下步骤：
[0014]1)以截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为原料反应得到中间体Ⅰ；
[0015]其中，中间体Ⅰ为
[0016]2)以步骤1)所得中间体Ⅰ与2
‑
巯基
‑4‑
(4
‑
吡啶基)噻唑为原料，反应并纯化得到中间体II；
[0017]其中，中间体II为
[0018]3)以步骤2)所得的中间体II与各种取代溴甲基芳杂环反应，纯化，得到如通式Ⅰ或
通式II所示结构的含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。
[0019]优选地，步骤1)中，反应所用溶液为二氯甲烷；反应条件为在室温下反应5h；所述截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；步骤2)中，反应所用溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺；反应条件为在碱性催化剂条件下，60℃加热反应6h。
[0020]进一步优选地，所述碱性催化剂为碳酸钾和碘化钾。
[0021]优选地，步骤3)中，反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或丙酮；室温下反应室温下反应7
‑
11h。
[0022]本专利技术还公开了上述一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病药物制剂中的应用。
[0023]优选地，所述感染性疾病为人或动物经耐药菌感染引起的感染性疾病。
[0024]优选地，所述治疗感染性疾病药物制剂为单独使用或与可药用的赋形剂、稀释剂混合制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、预混剂或微丸剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂。
[0025]本专利技术还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1
‑
3任意一项所述的含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
[0026]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0027]本专利技术提供的一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，利用噻唑
‑
吡啶作为连接体，对截短侧耳素进行成季铵盐结构改造并进行广泛的生物活性筛选，获得了一类新型的具有抗病原微生物活性的季铵盐侧链截短侧耳素化合物，对合成的截短侧耳素衍生物进行初步的体外抗菌活性实验，验证了其优异的抗菌活性，尤其是对耐药菌，合成的化合物1
‑
15对表皮葡萄球菌(ATCC 12228)、金黄色葡萄球菌(ATCC 25923和ATCC 29213)、表皮葡萄球菌(ATCC 12228)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)、鲍曼不动杆菌(ATCC 19606)、沙门氏菌(ATCC 14028)和大肠杆菌(ATCC 25922和CMCC 44103)均具有良好的抑制作用，优选化合物3抑菌效果远优于上市的三种截短侧耳素类抗生素(瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)，同时改善了截短侧耳素类衍生物水溶性差的问题，有潜力作为新型抗生素应用于感染性疾病的治疗，进一步为防治人或动物感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病。
[0028]本专利技术提供的制备上述含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，以截短侧耳素、不同取代芳杂环溴代物为原料，在催化剂作用下，以噻唑
‑
吡啶为连接体制得含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，该制备方法操作安全性高、反应条件温和、成本低廉、产率较高，适用于工业化生产。
附图说明
[0029]图1是本专利技术中化合物2在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
[0030]图2是本专利技术中化合物2在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
[0031]图3是本专利技术中化合物3在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
[0032]图4是本专利技术中化合物3在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
[0033]图5是化合物3对表皮葡萄球菌(ATCC 12228)的体外抗菌活性测定结果图；
[0034]图6是化合物3对大肠杆菌(CM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述截短侧耳素衍生物为式Ⅰ或式II中的一种，及二者药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ或式II化合物及其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：其中：X选自O、N和S；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢原子、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基。2.根据权利要求1所述的一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述截短侧耳素衍生物的代表性化合物如下：3.根据权利要求1所述的一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ或式II化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。4.权利要求1
‑
3任意一项所述的一种含噻唑
‑
吡啶甲基芳杂环季铵盐侧链的截短侧耳
素衍生物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)以截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为原料反应得到中间体Ⅰ；其中，中间体Ⅰ为2)以步骤1)所得中间体Ⅰ与2
‑
巯基
‑4‑
(4
‑
吡啶基)噻唑为原料，反应并纯化得到中间体II；其中，中间体II为3)以步骤2)所得的中间体II与各种取代溴甲基芳杂环反应，纯化，...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，范明明，辛亮，李京忆，田蕾，张洁，赵宇晴，张少军，武康雄，彭兆瑞，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：