一种3-卤代-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法。

技术介绍

[0002]3‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉类化合物是药物合成领域重要的分子砌块，作为有机合成中间体，用于合成丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MK2)抑制剂、μ阿片样物质受体(MOR)拮抗剂、α7
‑
烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂、β
‑
分泌酶抑制剂等先导化合物，在众多疾病领域的药物开发中具有重要的应用价值。
[0003]现有技术中，有关于3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法的报道，主要有以下几种：
[0004](1)CN105163738A提及的3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备是以3
‑
羟基
‑
异喹啉为起始原料，在使用大量二氧化铂的催化的情况下，反应生成5,6,7,8
‑
四氢异喹啉
‑3‑
醇，然后与POCl3在封管并在170℃下加热16h得到3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉。该方法虽然成功制备得到3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉，但该方法中的氯化反应大量使用危险化学品POCl3，反应和后处理过程存在安全隐患，且不利于环保；同时氯化反应还需在高温封管的条件下进行，危险系数高，不利于安全生产。此外，在加氢还原3
‑
羟基
‑
异喹啉这一步中，该专利中提及粗品收率为44％，但经提纯后收率不到20％，所以，两步反应总收率不到8％，经济效益低，不适于工业化生产。
[0005](2)US8980908B2中提及的3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，作为制备一种μ阿片受体(MOR)选择性非肽类拮抗剂的侧链片段。该专利中以3
‑
羟基
‑
异喹啉为起始原料，三氟甲磺酸和三氟化锑作为催化剂、水作为溶剂在碱性条件下催化还原制备得到5,6,7,8
‑
四氢异喹啉
‑3‑
醇，然后与POCl3发生氯化反应得到3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉。该方法中同样使用到危险化学品POCl3，反应和后处理过程存在安全隐患，且不利于环保，还使用危险化学品三氟甲磺酸，同样不适于工业化生产。
[0006](3)CN108658860A公开了一种3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，以3
‑
氯异喹啉为原料、三氟乙酸和三氟甲磺酸的混合物为溶剂、二氧化铂为催化剂制备得到3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉。该路线虽然不采用高温高压的不安全的反应条件，但方法中采用了三氟甲磺酸，而三氟甲磺酸为危险化学品且具有强腐蚀性，不适于工业化生产。
[0007]总之，现有的3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，反应中使用到三氟甲磺酸、POCl3等危险化学品，反应条件涉及高温高压等条件，不利于环保和安全生产，不能满足工业化生产的需求。同时现有的制备方法采用的起始原料只能用于生产单一的氯代产品，无法满足不同卤代产品的制备需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种能够工业化生产的3
‑
卤代
‑
5,
6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法。
[0009]为达到上述目的，采取的技术方案为：
[0010]一种3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)使3
‑
氨基
‑
异喹啉在溶剂和催化剂的存在下，加氢还原生成3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉；
[0012](2)使3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉与重氮试剂进行重氮反应，然后与卤代试剂进行卤代反应生成3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉，其中，所述3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉，其中，所述卤代试剂选自氯代试剂、溴代试剂、碘代试剂、氟代试剂。
[0013]根据本专利技术的一些优选方面，步骤(2)中，所述卤代试剂为氯代试剂，所述氯代试剂选自氯化亚铜、氯化铜，所述重氮试剂选自亚硝酸钠。
[0014]根据本专利技术的一些具体方面，所述氯代试剂与3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的摩尔比为1～5：1，优选摩尔比为1～1.5：1；所述亚硝酸钠与3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的摩尔比为1.2～5：1，优选摩尔比为1.2～5：1；重氮反应温度为
‑
10℃～
‑
5℃，氯代反应时间为1～10h，氯代反应温度为0～50℃。优选地，所述氯代反应时间为1～5h，氯代反应温度为15～40℃。氯代反应条件温和，时间短。
[0015]根据本专利技术的一些具体方面，步骤(2)的具体实施为：使3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉、氯代试剂与酸混合中，
‑
10℃～
‑
5℃下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮反应，升温至15～40℃反应1～5h，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析或重结晶纯化得到3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉。优选地，所述酸为盐酸、硫酸中的一种或多种的组合。
[0016]根据本专利技术的另一些优选方面，步骤(2)中，所述卤代试剂为溴代试剂，所述溴代试剂选自溴素、溴化亚铜，所述重氮试剂选自亚硝酸钠。
[0017]根据本专利技术的一些具体方面，所述溴代试剂与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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卤代
‑
5,6,7,8
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四氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）使3
‑
氨基
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异喹啉在溶剂和催化剂的存在下，加氢还原生成3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉；（2）使3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉与重氮试剂进行重氮反应，然后与卤代试剂进行卤代反应生成3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉，其中，所述3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉，其中，所述卤代试剂选自氯代试剂、溴代试剂、碘代试剂、氟代试剂。2.根据权利要求1所述的3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述卤代试剂为氯代试剂，所述氯代试剂选自氯化亚铜、氯化铜，所述重氮试剂选自亚硝酸钠；和/或，所述氯代试剂与3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的摩尔比为1~5：1，所述亚硝酸钠与3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的摩尔比为1.2~5：1，重氮反应温度为
‑
10℃~
‑
5℃，氯代反应时间为1~10h，氯代反应温度为0~50℃。3.根据权利要求2所述的3
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卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（2）的具体实施为：使3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉、氯代试剂与酸混合中，
‑
10℃~
‑
5℃下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮反应，升温至15~40℃反应1~5h，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析或重结晶纯化得到3
‑
氯
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉。4.根据权利要求1所述的3
‑
卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述卤代试剂为溴代试剂，所述溴代试剂选自溴素、溴化亚铜，所述重氮试剂选自亚硝酸钠；和/或，所述溴代试剂与3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的摩尔比为1~10：1，所述亚硝酸钠与3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的摩尔比为1~10：1，重氮反应温度为
‑
5℃~5℃，溴代反应时间为1~10h，溴代反应温度为0~50℃。5.根据权利要求4所述的3
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卤代
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，其特征在于，步骤（2）的具体实施为：使3
‑
氨基
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉、氢溴酸和溴代试剂混合，
‑
5℃~0℃下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮反应，升温至15~40℃反应1~5h，用水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到3
‑
溴
‑
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉。6.根据权利要求1所述的3
‑
卤代
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5,6,7,8
‑
四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤（2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚农，高阳，周洁，周竹青，周继宁，包卫国，
申请(专利权)人：苏州美诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：