(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺的固态形式及其用途制造技术

本公开涉及：a)化合物1的氢溴酸盐的固态形式；b)药物组合物，其包含化合物1的氢溴酸盐的一种或多种固态形式和任选的药学上可接受的载剂；c)治疗肿瘤或癌症的方法，其通过向有需要的受试者施用化合物1的氢溴酸盐的一种或多种固态形式来进行；以及d)用于制备化合物1的固态形式的方法。的固态形式的方法。的固态形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(S)
‑2‑
(((S)
‑
6,8
‑
二氟
‑
1,2,3,4
‑
四氢萘
‑2‑
基)氨基)
‑
N
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(1
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(2
‑
甲基
‑1‑
(新戊基氨基)丙
‑2‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)戊酰胺的固态形式及其用途


[0001]本公开涉及：a)(S)
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(((S)
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6,8
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二氟
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1,2,3,4
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四氢萘
‑2‑
基)氨基)
‑
N
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(1
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(2
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甲基
‑1‑
(新戊基氨基)丙
‑2‑
基)
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1H
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咪唑
‑4‑
基)戊酰胺(“化合物1”)的氢溴酸盐的固态形式；b)药物组合物，其包含化合物1的氢溴酸盐的一种或多种固态形式和任选的药学上可接受的载剂；c)治疗肿瘤或癌症的方法，其通过向有需要的受试者施用化合物1的氢溴酸盐的一种或多种固态形式来进行；以及d)用于制备化合物1的氢溴酸盐的固态形式的方法。
[0002]先前技术
[0003](S)
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(((S)
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>6,8
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二氟
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1,2,3,4
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四氢萘
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基)氨基)
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甲基
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(新戊基氨基)丙
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基)
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咪唑
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基)戊酰胺(“化合物1”)为可抑制Aβ
‑
肽产生的γ
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分泌酶抑制剂。
[0004]并非所有作为γ
‑
分泌酶抑制剂的化合物都具有提供成为有用治疗剂的最大潜力的特征。这些特征中的一些包括对γ
‑
分泌酶的高亲和力、γ
‑
分泌酶失活的持续时间、口服生物利用度、组织分布和稳定性(例如，配制或结晶的能力、储存期)。有利的特征可以改善安全性、耐受性、功效、治疗指标、患者顺从性、成本效率、制造便利性等。
[0005]此外，分离并以商业规模制备化合物1的氢溴酸盐的固态形式和对应药物制剂存在许多难题，所述药物制剂具有可接受的固态性质(包括化学稳定性、热稳定性、溶解性、吸湿性和/或粒子大小)、化合物可制造性(包括产率、结晶期间的杂质排除、过滤性质、干燥性质和碾磨性质)以及配制可行性(包括压片期间的相对于压力或压缩力的稳定性)。
[0006]因此，目前需要具有这些性质的可接受的平衡并可用于制备药学上可接受的固体剂型的化合物1的氢溴酸盐的一种或多种固态形式。

技术实现思路

[0007]在一个方面，本公开涉及一种化合物1的氢溴酸盐的固体形式。在一个实施方案中，固体形式为化合物1的氢溴酸盐的结晶形式。在一个实施方案中，固体形式为化合物1的二氢溴酸盐的结晶形式。在一个实施方案中，固体形式为化合物1的二氢溴酸盐的非晶形式。
[0008]在一个方面，本公开涉及一种具有式(I)的(S)
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(((S)
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6,8
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二氟
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1,2,3,4
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四氢萘
‑2‑
基)氨基)
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N
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(1
‑
(2
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甲基
‑1‑
(新戊基氨基)丙
‑2‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)戊酰胺的氢溴酸盐的结晶形式
[0009][0010]其选自由以下组成的组：
[0011]a)结晶形式A，其中形式A的特征在于在8.8
±
0.2、9.8
±
0.2和23.3
±
0.2度2θ处具有峰的XRPD图案；
[0012]b)结晶形式B，其中形式B的特征在于实质上如图4所示的XRPD图案；
[0013]c)结晶形式D，其中形式D的特征在于实质上如图11所示的XRPD图案；
[0014]d)结晶形式E，其中形式E的特征在于实质上如图14所示的XRPD图案；
[0015]e)结晶形式F，其中形式F的特征在于实质上如图17所示的XRPD图案；
[0016]f)结晶形式F
’
，其中形式F
’
的特征在于实质上如图18所示的XRPD图案；
[0017]g)结晶形式G，其中形式G的特征在于实质上如图21所示的XRPD图案；
[0018]h)结晶形式H，其中形式H的特征在于实质上如图22所示的XRPD图案；
[0019]i)结晶形式H
’
，其中形式H
’
的特征在于实质上如图23所示的XRPD图案；
[0020]j)结晶形式J，其中形式J的特征在于实质上如图24所示的XRPD图案；
[0021]k)结晶形式K，其中形式K的特征在于实质上如图25所示的XRPD图案；
[0022]l)结晶形式L，其中形式L的特征在于实质上如图26所示的XRPD图案；
[0023]m)结晶形式M，其中形式M的特征在于实质上如图29所示的XRPD图案；以及
[0024]n)结晶形式N，其中形式N的特征在于实质上如图30所示的XRPD图案。
[0025]在一个方面，本公开涉及具有式(I)的(S)
‑2‑
(((S)
‑
6,8
‑
二氟
‑
1,2,3,4
‑
四氢萘
‑2‑
基)氨基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
甲基
‑1‑
(新戊基氨基)丙
‑2‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)戊酰胺的氢溴酸盐的结晶形式A，
[0026][0027]在一个实施方案中，结晶形式A为无水的。
[0028]在另一实施方案中，结晶形式A的熔点为约254℃。
[0029]在另一实施方案中，形式A的特征在于在8.8
±
0.2、9.8
±
0.2和23.3
±
0.2度2θ处具有峰的XRPD图案。在另一实施方案中，形式A的特征在于在8.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的(S)
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(((S)
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6,8
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二氟
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1,2,3,4
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四氢萘
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基)氨基)
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N
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(1
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甲基
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(新戊基氨基)丙
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基)
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1H
‑
咪唑
‑4‑
基)戊酰胺的氢溴酸盐的结晶形式其选自由以下组成的组：a)结晶形式A，其中形式A的特征在于在8.8
±
0.2、9.8
±
0.2和23.3
±
0.2度2θ处具有峰的XRPD图案；b)结晶形式B，其中形式B的特征在于实质上如图4所示的XRPD图案；c)结晶形式D，其中形式D的特征在于实质上如图11所示的XRPD图案；d)结晶形式E，其中形式E的特征在于实质上如图14所示的XRPD图案；e)结晶形式F，其中形式F的特征在于实质上如图17所示的XRPD图案；f)结晶形式F
’
，其中形式F
’
的特征在于实质上如图18所示的XRPD图案；g)结晶形式G，其中形式G的特征在于实质上如图21所示的XRPD图案；h)结晶形式H，其中形式H的特征在于实质上如图22所示的XRPD图案；i)结晶形式H
’
，其中形式H
’
的特征在于实质上如图23所示的XRPD图案；j)结晶形式J，其中形式J的特征在于实质上如图24所示的XRPD图案；k)结晶形式K，其中形式K的特征在于实质上如图25所示的XRPD图案；l)结晶形式L，其中形式L的特征在于实质上如图26所示的XRPD图案；m)结晶形式M，其中形式M的特征在于实质上如图29所示的XRPD图案；以及n)结晶形式N，其中形式N的特征在于实质上如图30所示的XRPD图案。2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于在8.8
±
0.2、9.8
±
0.2和23.3
±
0.2度2θ处具有峰的XRPD图案。3.如权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式A为无水的。4.如权利要求2或3所述的结晶形式，其中结晶形式A的熔点为约254℃。5.如权利要求2至4中任一项所述的结晶形式，其中形式A的特征在于在8.8
±
0.2、9.8
±
0.2、23.3
±
0.2、25.4
±
0.2、28.0
±
0.2和29.3
±
0.2度2θ处具有峰的XRPD图案。6.如权利要求2至5中任一项所述的结晶形式，其中形式A的特征在于在8.8
±
0.2、9.8
±
0.2、20.0
±
0.2、23.3
±
0.2、25.4
±
0.2、28.0
±
0.2、29.3
±
0.2和32.5
±
0.2度2θ处具有峰的XRPD图案。7.如权利要求2至6中任一项所述的结晶形式，其中形式A的特征在于实质上如图1所示的XRPD图案。8.如权利要求2至7中任一项所述的结晶形式，其中形式A的特征在于实质上如图2所示的TGA轮廓。9.如权利要求2至8中任一项所述的结晶形式，其中形式A的特征在于实质上如图3所示的DSC轮廓。
10.如权利要求2至9中任一项所述的结晶形式，其中形式A具有指示为单纯单斜晶的单位晶胞。11.如权利要求2至10中任一项所述的结晶形式，其中形式A具有a值为约b值为约且c值为约的单位晶胞。12.如权利要求2至11中任一项所述的结晶形式，其中形式A具有体积为约的单位晶胞。13.如权利要求2至12中任一项所述的结晶形式，其中所述形式A实质上不含其他多晶型形式。14.如权利要求2至12中任一项所述的结晶形式，其中所述形式A具有至少90％的多晶型纯度。15.如权利要求2至12中任一项所述的结晶形式，其中所述形式A具有至少99％的多晶型纯度。16.如权利要求2至15中任一项所述的结晶形式，其中所述形式A具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。17.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式B，其中形式B的特征在于实质上如图4所示的XRPD图案。18.如权利要求17所述的结晶形式，其中所述形式B实质上不含其他多晶型形式。19.如权利要求17所述的结晶形式，其中所述形式B具有至少90％的多晶型纯度。20.如权利要求17所述的结晶形式，其中所述形式B具有至少99％的多晶型纯度。21.如权利要求7至20中任一项所述的结晶形式，其中所述形式B具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。22.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式D，其中形式D的特征在于实质上如图11所示的XRPD图案。23.如权利要求22所述的结晶形式，其中形式D的特征在于a)
‑
b)中的一者或多者：a)实质上如图12A或图12B所示的TGA轮廓；以及b)实质上如图13的线A或线B所示的DSC轮廓。24.如权利要求22或23所述的结晶形式，其中形式D具有指示为单纯单斜晶的单位晶胞。25.如权利要求22至24中任一项所述的结晶形式，其中形式D具有a值为约b值为约且c值为约的单位晶胞。26.如权利要求22至25中任一项所述的结晶形式，其中形式D具有体积为约的单位晶胞。27.如权利要求22至26中任一项所述的结晶形式，其中所述TGA展现出形式D在约24℃与约109℃之间损失约1.2至约2.5重量％。28.如权利要求22至27中任一项所述的结晶形式，其中形式D展现出在约65℃下具有吸热事件的DSC热分析图。
29.如权利要求22至28中任一项所述的结晶形式，其中所述形式D实质上不含其他多晶型形式。30.如权利要求22至28中任一项所述的结晶形式，其中所述形式D具有至少90％的多晶型纯度。31.如权利要求22至28中任一项所述的结晶形式，其中所述形式D具有至少99％的多晶型纯度。32.如权利要求22至31中任一项所述的结晶形式，其中所述形式D具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。33.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式E，其中形式E的特征在于实质上如图14所示的XRPD图案。34.如权利要求33所述的结晶形式，其中形式E的特征在于a)
‑
b)中的一者或多者：a)实质上如图15所示的TGA轮廓；以及b)实质上如图16所示的DSC轮廓。35.如权利要求33或34所述的结晶形式，其中所述TGA展现出形式E在约28℃与约120℃之间损失约8重量％。36.如权利要求33至35中任一项所述的结晶形式，其中形式E展现出在约80℃下具有吸热事件的DSC热分析图。37.如权利要求33至36中任一项所述的结晶形式，其中所述形式E实质上不含其他多晶型形式。38.如权利要求33至36中任一项所述的结晶形式，其中所述形式E具有至少90％的多晶型纯度。39.如权利要求33至36中任一项所述的结晶形式，其中所述形式E具有至少99％的多晶型纯度。40.如权利要求33至39中任一项所述的结晶形式，其中所述形式E具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。41.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式F，其中形式F的特征在于实质上如图17所示的XRPD图案。42.如权利要求41所述的结晶形式，其中所述形式F实质上不含其他多晶型形式。43.如权利要求41所述的结晶形式，其中所述形式F具有至少90％的多晶型纯度。44.如权利要求41所述的结晶形式，其中所述形式F具有至少99％的多晶型纯度。45.如权利要求41至44中任一项所述的结晶形式，其中所述形式F具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。46.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式F
’
，其中形式F
’
的特征在于实质上如图18所示的XRPD图案。47.如权利要求46所述的结晶形式，其中形式F
’
的特征在于a)
‑
b)中的一者或多者：a)实质上如图19所示的TAG；以及
b)实质上如图20所示的DSC。48.如权利要求46或47所述的结晶形式，其中所述TGA展现出形式F
’
在约24℃与约90℃之间损失约12.6重量％并且在约97℃至约198℃之间损失约15.6重量％。49.如权利要求46至48中任一项所述的结晶形式，其中所述形式F
’
实质上不含其他多晶型形式。50.如权利要求46至49中任一项所述的结晶形式，其中所述形式F
’
具有至少90％的多晶型纯度。51.如权利要求46至49中任一项所述的结晶形式，其中所述形式F
’
具有至少99％的多晶型纯度。52.如权利要求46至51中任一项所述的结晶形式，其中所述形式F
’
具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。53.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式G，其中形式G的特征在于实质上如图21所示的XRPD图案。54.如权利要求53所述的结晶形式，其中所述形式G实质上不含其他多晶型形式。55.如权利要求53所述的结晶形式，其中所述形式G具有至少90％的多晶型纯度。56.如权利要求53所述的结晶形式，其中所述形式G具有至少99％的多晶型纯度。57.如权利要求53至56中任一项所述的结晶形式，其中所述形式G具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。58.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式H，其中形式H的特征在于实质上如图22所示的XRPD图案。59.如权利要求58所述的结晶形式，其中所述形式H实质上不含其他多晶型形式。60.如权利要求58所述的结晶形式，其中所述形式H具有至少90％的多晶型纯度。61.如权利要求58所述的结晶形式，其中所述形式H具有至少99％的多晶型纯度。62.如权利要求58至61中任一项所述的结晶形式，其中所述形式H具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。63.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式H
’
，其中形式H
’
的特征在于实质上如图23所示的XRPD图案。64.如权利要求63所述的结晶形式，其中所述形式H
’
实质上不含其他多晶型形式。65.如权利要求63所述的结晶形式，其中所述形式H
’
具有至少90％的多晶型纯度。66.如权利要求63所述的结晶形式，其中所述形式H
’
具有至少99％的多晶型纯度。67.如权利要求63至66中任一项所述的结晶形式，其中所述形式H
’
具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。68.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式J，其中形式J的特征在于实质上如图24所示的XRPD图案。69.如权利要求68所述的结晶形式，其中所述形式J实质上不含其他多晶型形式。
70.如权利要求68所述的结晶形式，其中所述形式J具有至少90％的多晶型纯度。71.如权利要求68所述的结晶形式，其中所述形式J具有至少99％的多晶型纯度。72.如权利要求68至71中任一项所述的结晶形式，其中所述形式J具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。73.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式K，其中形式K的特征在于实质上如图25所示的XRPD图案。74.如权利要求73所述的结晶形式，其中所述形式K实质上不含其他多晶型形式。75.如权利要求73所述的结晶形式，其中所述形式K具有至少90％的多晶型纯度。76.如权利要求73所述的结晶形式，其中所述形式K具有至少99％的多晶型纯度。77.如权利要求73至76中任一项所述的结晶形式，其中所述形式K具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。78.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式L，其中形式L的特征在于实质上如图26所示的XRPD图案。79.如权利要求78所述的结晶形式，其中形式L的特征在于a)
‑
b)中的一者或多者：a)实质上如图27所示的TGA轮廓；以及b)实质上如图28所示的DSC轮廓。80.如权利要求78或79所述的结晶形式，其中形式L展现出在约157℃下具有吸热事件的DSC热分析图。81.如权利要求78至80中任一项所述的结晶形式，其中所述形式L实质上不含其他多晶型形式。82.如权利要求78至80中任一项所述的结晶形式，其中所述形式L具有至少90％的多晶型纯度。83.如权利要求78至80中任一项所述的结晶形式，其中所述形式L具有至少99％的多晶型纯度。84.如权利要求78至83中任一项所述的结晶形式，其中所述形式L具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。85.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式M，其中形式M的特征在于实质上如图29所示的XRPD图案。86.如权利要求85所述的结晶形式，其中所述形式M实质上不含其他多晶型形式。87.如权利要求85所述的结晶形式，其中所述形式M具有至少90％的多晶型纯度。88.如权利要求85所述的结晶形式，其中所述形式M具有至少99％的多晶型纯度。89.如权利要求85至88中任一项所述的结晶形式，其中所述形式M具有在约0.5μm与约15μm之间的D[V,0.10]粒子大小、在约2μm与约30μm之间的D[V,0.50]粒子大小、在约8μm与约600μm之间的D[V,0.90]粒子大小或约5μm至约200μm的D[4,3]粒子大小中的一者或多者。90.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为形式N，其中形式N的特征在于实质上如图30所示的XRPD图案。
91.如权利要求90所述的结晶形式，其中所述形式N实质上不含其他多晶型形式。92.如权利要求90所述的结晶形式，其中所述形式N具有至少90％的多晶型纯度。93.如权利要求90所述的结晶形式，其中所述形式N具有至少99％的多晶型纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊莱恩，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：