抗肿瘤药物在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂方面的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及一抗肿瘤药物在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂方面的应用，尤其涉及抗肿瘤药物如ATM(ataxia

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤药物在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂方面的应用
[0001]本申请为申请号201810824134.3、申请日2018
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25、专利技术名称“增效的抗肿瘤药物”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于生物医药领域，涉及抗肿瘤药物如ATM抑制剂、DHFR抑制剂和/或IκB/IKK抑制剂与溶瘤病毒的联合在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0003]溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类选择性的感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。
[0004]溶瘤病毒M1是一种披膜病毒科甲病毒属盖塔样病毒，分离于中国海南岛库蚊属蚊虫。我们前期研究表明病毒M1的选择性高，安全性良好。其在制备抗肿瘤药物方面的应用已经记载于中国专利技术专利申请201410425510.3。M1病毒能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活，其在抗肿瘤方面具有非常好的应用前景。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国专利技术专利申请201410425510.3所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。
[0005]筛选增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。此前中国专利技术专利申请201510990705.7中，将大黄酚及其衍生物作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂，二者组合可以将肿瘤细胞的存活率降低至39.6％，但其抗癌强度存在很大的进步空间。此外，这种联合应用的作用机制尚不明确，也未能知晓未被明确报道可增效溶瘤病毒的其他物质，有哪些可以与其产生增效作用，以及增效的幅度。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的之一在于提供一种溶瘤病毒抗瘤的增效剂。
[0007]本专利技术的另一个目的在于提供能够选择性地增强溶瘤病毒对肿瘤细胞的杀伤作用，而不影响正常细胞的抗癌增效剂。
[0008]本专利技术的另一个目的在于提供一种抗肿瘤药物在制备甲病毒抗瘤增效剂方面的应用。
[0009]本专利技术的另一个目的在于提供一种抗瘤药物组合物或药品套装，其可以使得溶瘤病毒发挥更好的抗瘤效果。
[0010]本专利技术的另一个目的在于提供一种针对溶瘤病毒不敏感的肿瘤，安全有效的溶瘤
病毒增效药物。
[0011]专利技术通过以下技术方案实现上述目的：
[0012]专利技术人通过研究、筛选发现，发现了多种靶点的抗肿瘤药物，可以增强溶瘤病毒的溶瘤效果。所述的靶点可以是ATM(ataxia
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telangiectasia mutated)、ALK(anaplastic lymphoma kinase)、Akt(protein kinaseB)、Bcr
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Abl(breakpoint cluster region gene
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Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1)、Chk(checkpoint kinases)、c
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MET(hepatocyte growth factor receptor)、DNA
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PK、DNA synthesis、DHFR(dihydrofolate reductase)、EGFR(epidermal growth factor receptor)、FGFR(fibroblast growth factor receptor)、FAK(focal adhesion kinase)、GSK
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3(glycogen synthase kinase
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3)、HDAC(histone deacetylase)、Hedgehog、HSP90(heat shock protein 90)、IκB/IKK(inhibitor of kappa B/inhibitor of kappa B kinase)、JAK(Janus kinase)、Kinesin、MEK(Mitogen
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activated protein kinase kinase)、mTOR(the mammalian target of rapamycin)、Microtubule Associated、Mutant pan Raf、Wnt/beta
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catenin、PDGFR(platelet derived growth factor receptor)、Proteasome、PI3K(phosphoinositde 3
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kinase)、PKC(protein kinase C)、p38 MAPK(p38 mitogen
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activated protein kinases)、PLK(polo like kinase)、Syk(spleen associated tyrosine kinase)、Topoisomerase、TGF
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beta/Smad(transforming growth factor
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beta/smad)、VEGFR(vascular endothelial growth factor)。不同的靶点的抗癌药物，显示出不同强度的溶瘤病毒的溶瘤增强效果。其中，增效效果最为突出的为DNA依赖性蛋白激酶(DNA
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dependent protein kinase,DNA
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PK)。DNA依赖性蛋白激酶(DNA
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dependent protein kinase,DNA
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PK)，是由3个亚基组成的丝/苏氨酸蛋白激酶,属于磷脂酰肌醇
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3激酶相关激酶家族(phosphatidylinositol 3
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kinase
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related kinases,PIKK)，是DNA损伤修复的关键酶，主要参与非同源末端连接来修复断裂的DNA双链，此外DNA
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PK还参与了电离辐射诱导的凋亡信号转导通路，免疫细胞V(D)J重组、免疫细胞分化、胰岛素刺激下的细胞应答等过程，具有维持端粒稳定性的功能。已有多篇文献报道DNA
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PK在肿瘤细胞中高表达，抑制DNA
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PK能够阻碍DNA的修复从而诱导肿瘤细胞死亡。
[0013]专利技术人通过用DNA
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PK干扰片段(SiRNA)抑制这个基因的表达，降本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗肿瘤药物在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂方面的应用；所述的抗肿瘤药物选自ATM抑制剂、DHFR抑制剂和IκB/IKK抑制剂中的一种或多种。2.溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物增效剂或耐药逆转剂方面的应用；所述的抗肿瘤药物选自ATM抑制剂、DHFR抑制剂和IκB/IKK抑制剂中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的ATM抑制剂选自KU
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60019或CP
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466722；所述的DHFR抑制剂选自Pemetrexed；所述的IκB/IKK抑制剂选自TPCA
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1。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒和单纯性疱疹病中的一种或多种；优选地，选自甲病毒；更优选地，选自M1病毒和/或盖塔病毒。5.一种治疗肿瘤的药物组合物，包含：(a)抗肿瘤药物；所述的抗肿瘤药物选自ATM抑制剂、DHFR抑制剂和IκB/IKK抑制剂中的一种或多种；优选地，所述的ATM抑制剂选自KU
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60019或CP
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466722；所述的DHFR抑制剂选自Pemetrexed；所述的IκB/IKK抑制剂选自TPCA
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1；(b)溶瘤病毒；优选地，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；更优选地，选自甲病毒；还更优选地，选自M1病毒和/或盖塔病毒。6.一种药品套装，包含：(a)抗肿瘤药物；所述的抗肿瘤药物选自ATM抑制剂、DHFR抑制剂和IκB/IKK抑制剂中的一种或多种；优选地，所述的ATM抑制剂选自KU
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60019或CP
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466722；所述的DHFR抑制剂选自Pemetrexed；所述的IκB/IKK抑制剂选自TPCA
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1；(b)溶瘤病毒；优选地，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；更优选地，选自甲病毒；还更优选地，选自M1病毒和/或盖塔病毒；优选地，所述的药品套装包含独立包装的抗肿瘤药物及独立包装的溶瘤病...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜光美，肖晓，贺嵩敏，龚守芳，林子青，
申请(专利权)人：广州威溶特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：