一种罗哌卡因混悬注射液及其制备方法技术

本公开涉及一种罗哌卡因混悬注射液及其制备方法。具体地，本公开的罗哌卡因混悬注射液包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在1μm至40μm的范围内。本公开的罗哌卡因混悬注射液在体内可持续释放药物，具有不小于12小时的镇痛作用，优选不少于24小时的镇痛作用，更优选不少于72小时的镇痛作用。小时的镇痛作用。

【技术实现步骤摘要】
一种罗哌卡因混悬注射液及其制备方法


[0001]本公开涉及一种罗哌卡因混悬注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。临床上常用阿片类药物治疗术后疼痛，但其具有呼吸抑制和成瘾性等不良反应。局麻药也是临床上最重要的镇痛药物，包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因，但现有的局麻药物有效作用时间相对较短(通常持续不到7小时)。于是临床上运用切口持续镇痛装置在伤口滴注酰胺类局麻药物，以维持一定的治疗浓度。但是此装置仍然具有一定的缺点，如：贮药袋必须随身携带，这给患者带来了不便；渗透导管置于体内增加了局部刺激性，存在一定并发症；治疗完毕渗透导管取出不易等。因此开发长效局麻药成为如今研究的热点。
[0003]罗哌卡因作为市场上最安全的外周神经阻滞麻醉药之一，广泛的应用于急性疼痛管理。其作用机制为通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导而起到麻醉作用。目前市场上广泛应用的是盐酸罗哌卡因注射液，其单次鞘内注射后镇痛效果持续3
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6小时；然而，术后疼痛的管理需要数天。临床上可应用非连续多次注射局部麻醉药、硬膜外腔或外周神经插入导管连续输注药物等方法实现持续数天的术后镇痛。持续局部麻醉药输注可有效控制疼痛，但需要相对昂贵的设备和连续监测，且长期留置导管易引起导管移位和并发症(如局部组织坏死、蜂窝组织炎和手术伤口感染等)。此外，频繁给药也会增加血药浓度波动、降低患者依从性，给患者造成疼痛和不方便、导致严重的副作用。
[0004]科研领域中也曾尝试过包含罗哌卡因的缓释凝胶制剂，但缓释凝胶在皮下注射后会发生膨胀，带来组织的拉伸，影响药物吸收与患者感受。因此，本领域期望提供在缓释镇痛的同时具有更好患者感受或依从性的罗哌卡因制剂。

技术实现思路

[0005]根据本公开的一种实施方式，可以提供一种罗哌卡因混悬注射液，其包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在1μm至40μm的范围内。
[0006]根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备如本公开的罗哌卡因混悬注射液的方法，所述方法包括以下步骤：
[0007](1)将罗哌卡因和药学上可接受的辅料混合，得到混合物1；
[0008](2)在3000
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10000rpm转速的剪切条件下处理所述混合物1，持续5分钟或更长时间，得到混合物2；
[0009](3)在20
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2000bar压力下均质处理所述混合物2，进行一次或多次，得到混合物3；
[0010](4)任选地，调节混合物3的pH值；
[0011](5)任选地，定容。
[0012]根据本公开的一种实施方式，可以提供一种固体组合物，其是通过将根据本公开的罗哌卡因混悬注射液进行干燥之后得到的。
[0013]根据本公开的一种实施方式，可以提供根据本公开的罗哌卡因混悬注射液或根据本公开的固体组合物在制造用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。
具体实施方式
[0014]除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示含量、浓度、比例、重量、体积、转速、压力、粒径、百分比、技术效果等的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“约”或“大致”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值。除非另有说明，此处使用的术语对所属
的技术人员具有通常的理解含义。对于本领域技术人员来说，其可以根据通过本公开寻求得到的期望性质和效果而变化，应根据有效数字位数和常规舍入方法或者本领域技术人员理解的方式来解释每个数值参数。
[0015]尽管阐述了本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地提供了在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值都会固有地包含某些误差，这些误差由于在其相应的测试测量中发现的标准偏差而必然地导致的。本说明书给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄数值范围，就如同这些较窄数值范围均在本文中明确写出一样。
[0016]在本文中使用时，表述“A和/或B”包括三种情况：(1)A；(2)B；以及(3)A和B。表述“A、B和/或C”包括七种情况：(1)A；(2)B；(3)C；(4)A和B；(5)A和C；(6)B和C；以及(7)A、B和C。类似表述的含义可以此类推。
[0017]在本文中使用时，术语“中值粒径D50”或“D50”是指颗粒累积分布为50％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。
[0018]在本文中使用时，术语“D10”是指颗粒累积分布为10％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的10％。
[0019]在本文中使用时，术语“D90”是指颗粒累积分布为90％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％。
[0020]由于罗哌卡因在水中溶解度较小，因此可将其制备成混悬注射液。对于罗哌卡因混悬注射液而言，如果粒径过小，将会导致快速释放，从而不能实现长时间缓释的效果；如果粒径过大，将会导致罗哌卡因在给药部位分散不均而大量堆积，造成多次释放，血药浓度不稳定，并且粒径过大还会影响制剂的通针性，不便于临床给药。
[0021]本公开提供了一种罗哌卡因混悬注射液，其在体内长时间稳定释放，既能延长对于手术后疼痛的镇痛作用时间，又能方便医生和患者使用，从而实现良好的用药依从性。本公开的罗哌卡因混悬注射液在体内可持续释放药物，具有不少于12小时的镇痛作用，优选不少于24小时的镇痛作用，更优选不少于72小时的镇痛作用。此外，相对于目前市场上能够获得的罗哌卡因制剂，本公开的罗哌卡因混悬注射液的成本大幅降低(成本仅为市售罗哌卡因制剂成本的约1/3至1/4)，能够惠及更多遭受疼痛折磨的患者，降低其用药负担。
[0022]根据本公开的一种实施方式，可以提供一种罗哌卡因混悬注射液，其包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在约1μm至约40μm的范围
内。
[0023]在本公开的一些实施方式中，所述混悬注射液的粒径分布可以为：D10在约1μm至约10μm的范围内，D50在约1μm至约40μm的范围内，D90在约5μm至约100μm的范围内。
[0024]根据本公开的一种实施方式，可以提供一种罗哌卡因混悬注射液，其包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在约3μm至约40μm的范围内。
[0025]在本公开的一些实施方式中，所述混悬注射液的粒径分布可以为：D10在约1μm至约10μm的范围内，D50在约3μm至约40μm的范围内，D90在约5μm至约100μm的范围内。
[0026]根据本公开的一种实施方式，可以提供一种罗哌卡因混悬注射液，其包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗哌卡因混悬注射液，其包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在1μm至40μm的范围内。2.如权利要求1所述的混悬注射液，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在3μm至40μm的范围内。3.如权利要求2所述的混悬注射液，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在5μm至20μm的范围内。4.如权利要求1
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3中任一项所述的混悬注射液，其中所述药学上可接受的辅料包含助悬剂、等渗调节剂和表面活性剂。5.如权利要求1
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3中任一项所述的混悬注射液，其中每100mL所述混悬注射液包含：0.1
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20g罗哌卡因；0.1
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2g助悬剂；0.1
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10g等渗调节剂；和0.1
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10g表面活性剂。6.如权利要求1
‑
3中任一项所述的混悬注射液，其中所述混悬注射液的pH为5
‑
9。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：孙思平，曾亮，葛强，蒋定强，
申请(专利权)人：浙江仙琚萃泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：