一种褪黑素的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种褪黑素的制备方法。本发明专利技术提供的制备方法以5

【技术实现步骤摘要】
一种褪黑素的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种褪黑素的制备方法。

技术介绍

[0002]褪黑素(Melatonin)又名松果体素，化学名为N
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基色胺。它是一种主要由哺乳动物松果体分泌的一种神经激素，具有昼夜节律调节和清除自由基等多种生理功能，还具有改善睡眠的保健作用，它的一些生理和药理活性已应用于药品和保健食品等领域，市场前景广阔。
[0003]目前，利用化学合成方法制备褪黑素的工艺较多，主要有以下几种：
[0004](1)以5
‑
甲氧基吲哚为原料，经草酰基化、胺化、还原、乙酰化4步反应制得褪黑素。该方法反应步骤少，周期短，操作简单，总收率在44％左右，但是该反应需要使用较多无水乙醚，易燃易爆，且需要使用到价格昂贵的氢化铝锂，生产成本高。
[0005](2)以吲哚和氯乙胺为主要原料，经羟基化、氨乙基化、甲基化、乙酰化制得褪黑素。该方法原料易得，价格低廉，反应条件较温和，易控制，反应步骤少，但是该方法的收率不高，收率仅在32％左右，且副反应多，副产物分离困难。
[0006]综上所述，不难发现，褪黑素的现有化学合成工艺方法虽然较多，但是都存在收率不高的缺点。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种褪黑素的制备方法，本专利技术提供的制备方法不仅收率高，而且原料廉价易得，操作简单，并且制备得到的褪黑素的纯度高。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]一种褪黑素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0010](1)将5
‑
甲氧基吲哚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氯氧磷和碱剂混合，进行Vilsmeier
‑
Haack甲酰化反应，得到5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛；
[0011](2)将所述5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛、硝基甲烷和催化剂混合，进行Henry反应，得到5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚；
[0012](3)将所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚、第一还原剂和5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚与第一还原剂的良溶剂混合，进行碳碳双键还原反应，得到5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚；
[0013](4)将所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚、第二还原剂和5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚与第二还原剂的良溶剂混合，在酸性条件下进行硝基还原反应，得到5
‑
甲氧基色胺；
[0014](5)将所述5
‑
甲氧基色胺与乙酸酐混合，进行乙酰化反应，得到褪黑素。
[0015]优选的，所述步骤(1)中Vilsmeier
‑
Haack甲酰化反应的温度为0～100℃，时间为1～3h；所述5
‑
甲氧基吲哚与三氯氧磷的摩尔比为1:(0.5～2)；所述5
‑
甲氧基吲哚与N,N
‑
二
甲基甲酰胺的摩尔比为1:(10～20)；所述N,N
‑
二甲基甲酰胺与三氯氧磷的摩尔比为1:(0.01～10)；所述5
‑
甲氧基吲哚与碱剂的摩尔比为1:(7～15)。
[0016]优选的，所述步骤(2)中Henry反应的温度为80～120℃，时间为20～60min；所述5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛和硝基甲烷的摩尔比为1:(20～55)；所述5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛和催化剂的摩尔比为1:(0.3～2)。
[0017]优选的，所述步骤(3)中碳碳双键还原反应的温度为30～60℃，时间为2～4h；所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚和第一还原剂的摩尔比为1:(10～25)；所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚和5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚与第一还原剂的良溶剂的质量体积比为1g:(50～80)mL。
[0018]优选的，所述步骤(4)中硝基还原反应的温度为60～100℃，时间为2～5h；所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚和第二还原剂的摩尔比为1:(5～200)；所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚和5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚与第二还原剂的良溶剂的质量体积比为1g:(50～100)mL。
[0019]优选的，所述步骤(5)中乙酰化反应的温度为25～40℃，时间为2～6h；所述5
‑
甲氧基色胺与乙酸酐的摩尔比为1:(2～5)。
[0020]优选的，所述催化剂为金属盐。
[0021]优选的，所述第一还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂和硼烷中的一种或几种；所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚与第一还原剂的良溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。
[0022]优选的，所述酸性条件的pH值为4～6；所述酸性条件由酸性试剂提供，所述酸性试剂包括盐酸、硫酸、醋酸、碳酸和磷酸中的一种或几种；所述第二还原剂包括金属单质；所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚与第二还原剂的良溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。
[0023]优选的，所述碱剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或几种；所述碱剂以碱剂溶液的形式使用，所述碱剂溶液的浓度为5～15mol/L。
[0024]本专利技术提供了一种褪黑素的制备方法，包括以下步骤：将5
‑
甲氧基吲哚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氯氧磷和碱剂混合，进行Vilsmeier
‑
Haack甲酰化反应，得到5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛；将所述5
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种褪黑素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将5
‑
甲氧基吲哚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氯氧磷和碱剂混合，进行Vilsmeier
‑
Haack甲酰化反应，得到5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛；(2)将所述5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛、硝基甲烷和催化剂混合，进行Henry反应，得到5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚；(3)将所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚、第一还原剂和5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基)吲哚与第一还原剂的良溶剂混合，进行碳碳双键还原反应，得到5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚；(4)将所述5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚、第二还原剂和5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙基)吲哚与第二还原剂的良溶剂混合，在酸性条件下进行硝基还原反应，得到5
‑
甲氧基色胺；(5)将所述5
‑
甲氧基色胺与乙酸酐混合，进行乙酰化反应，得到褪黑素。2.根据权利要求1所述的褪黑素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中Vilsmeier
‑
Haack甲酰化反应的温度为0～100℃，时间为1～3h；所述5
‑
甲氧基吲哚与三氯氧磷的摩尔比为1:(0.5～2)；所述5
‑
甲氧基吲哚与N,N
‑
二甲基甲酰胺的摩尔比为1:(10～20)；所述N,N
‑
二甲基甲酰胺与三氯氧磷的摩尔比为1:(0.01～10)；所述5
‑
甲氧基吲哚与碱剂的摩尔比为1:(7～15)。3.根据权利要求1所述的褪黑素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中Henry反应的温度为80～120℃，时间为20～60min；所述5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛和硝基甲烷的摩尔比为1:(20～55)；所述5
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甲氧基吲哚
‑3‑
甲醛和催化剂的摩尔比为1:(0....

【专利技术属性】
技术研发人员：汤须崇，谢清萍，赵应伟，谢嘉斌，
申请(专利权)人：八叶草健康产业研究院厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：