RB1CC1作为增强铁死亡治疗靶点的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医学技术领域，尤其是涉及RB1CC1作为增强铁死亡治疗靶点的应用。本发明专利技术明确了RB1CC1与肿瘤细胞中铁死亡敏感性的相关性，RB1CC1在触发铁死亡后由细胞质进入细胞核；且PTX、Clolar、OXA和TMZ等JNK激活剂能够促进其核转位，还能促进其诱导的铁死亡敏感性增加并抑制肿瘤生长；具有RB1CC1核定位的肿瘤细胞对铁死亡的敏感性更高。本发明专利技术研究脂质ROS调节的信号传导并确定能增强肿瘤细胞铁死亡敏感性的靶标RB1CC1；提示诱导铁死亡后，RB1CC1核转位对于增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性至关重要；并揭示了一种新的信号通路，可以靶向该通路来增强促铁死亡治疗肿瘤的疗效。以靶向该通路来增强促铁死亡治疗肿瘤的疗效。以靶向该通路来增强促铁死亡治疗肿瘤的疗效。

【技术实现步骤摘要】
RB1CC1作为增强铁死亡治疗靶点的应用


[0001]本专利技术涉及生物医学
，尤其是涉及RB1CC1作为增强铁死亡治疗靶点的应用。

技术介绍

[0002]铁死亡是2012年发现的一种受调节的细胞死亡形式(Dixon SJ等，Ferroptosis:an iron
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dependent form of nonapoptotic cell death，2012)，其特征是细胞内脂质活性氧(ROS)过度积累导致脂质过氧化引起细胞死亡(Latunde
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Dada GO，Ferroptosis:Role of lipid peroxidation,iron and ferritinophagy，2017)。由于肿瘤细胞代谢增加和伴随的ROS生成增加，铁死亡的诱导在多种肿瘤细胞中高度敏感(Yang WS等，Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4，2014)。在对促凋亡和其他常规抗肿瘤治疗耐药的肿瘤细胞中，触发铁死亡可能是有效的(Doll S等，ACSL4dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition，2017)。因此，全面研究铁死亡的信号网络和相关因素对于制定有效的策略以使肿瘤细胞对铁死亡敏感并开发有效的基于铁死亡的治疗方法至关重要。脂质ROS的过度积累是铁死亡的核心过程(Latunde
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Dada GO，Ferroptosis:Role of lipid peroxidation,iron and ferritinophagy，2017)，尽管已经确定了负责脂质重塑的酶(Doll S等，ACSL4dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition，2017)，但调节脂质ROS的信号通路尚未完全阐明，针对这些信号是否会增加促铁死亡治疗的功效也仍不清楚。

技术实现思路

[0003]为了解决上述问题，本专利技术的目的是提供RB1CC1作为增强铁死亡治疗靶点的应用。RB1诱导的卷曲螺旋蛋白1(RB1CC1，也称为FIP200)被鉴定为受脂质ROS的正向调节。RB1CC1是自噬体形成的基本自噬因子(Behrends C等，Network organization of the human autophagy system，2010)，还与细胞增殖和细胞周期有关(Chano T等，RB1CC1 activates RB1 pathway and inhibits proliferation and cologenic survival in human cancer，2010)。RB1CC1不同的功能的发挥取决于其亚细胞定位(Martin N等，Spatial interplay between PIASy and FIP200 in the regulation of signal transduction and transcriptional activity，2008)。本专利技术明确了RB1CC1与肿瘤细胞中铁死亡敏感性的相关性，RB1CC1在触发铁死亡后由细胞质进入细胞核；且PTX、Clolar、OXA和TMZ等JNK激活剂能够促进其核转位，还能促进其诱导的铁死亡敏感性增加并抑制肿瘤生长；具有RB1CC1核定位的肿瘤细胞对铁死亡的敏感性更高。本专利技术研究脂质ROS调节的信号传导并确定能增强肿瘤细胞铁死亡敏感性的靶标RB1CC1；提示诱导铁死亡后，RB1CC1核转位对于增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性至关重要；并揭示了一种新的信号通路，可以靶向该通路来增强促铁死亡治疗肿瘤的疗效。
[0004]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0005]本专利技术的第一个目的是提供RB1CC1作为增强铁死亡治疗的靶点中的应用。
[0006]在本专利技术的一个实施方式中，核转位的RB1CC1作为增强铁死亡治疗的靶点中的应用。
[0007]本专利技术的第二个目的是提供RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。
[0008]在本专利技术的一个实施方式中，核转位的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。
[0009]在本专利技术的一个实施方式中，JNK激活剂协同核转位的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。
[0010]在本专利技术的一个实施方式中，PTX、Clolar、OXA和TMZ协同核转位的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。
[0011]在本专利技术的一个实施方式中，IKE与PTX、Clolar、OXA和TMZ协同核转位的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。
[0012]在本专利技术的一个实施方式中，RB1CC1在制备靶向增强促铁死亡治疗抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用。
[0013]在本专利技术的一个实施方式中，核转位的RB1CC1在制备靶向增强促铁死亡治疗抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用。
[0014]在本专利技术的一个实施方式中，所述肿瘤细胞为细胞核亚型的肿瘤细胞。
[0015]在本专利技术的一个实施方式中，利用erastin和RSL3作用于HepG2细胞，随着作用时间的延长，RB1CC1的表达增强。
[0016]在本专利技术的一个实施方式中，RB1CC1敲除后，HepG2细胞对铁死亡的敏感性降低；RB1CC1过表达时，HepG2细胞对铁死亡的敏感性增强。
[0017]在本专利技术的一个实施方式中，RB1CC1敲除后，IKE无抑制肿瘤生长和诱导脂质过氧化的作用。
[0018]在本专利技术的一个实施方式中，利用erastin和RSL3作用于HepG2细胞，触发铁死亡后，RB1CC1由细胞质转入细胞核内；且LUAD H1299、PACA SW1990中存在相同的现象。
[0019]在本专利技术的一个实施方式中，对于最低铁死亡敏感性的LUAD A549来说，利用PTX、Clolar、OXA、TMZ诱导，协同增强RB1CC1的核转位，与此同时促进肿瘤细胞死亡，并促进脂质ROS产生。
[0020]在本专利技术的一个实施方式中，JNK作为PTX、Clolar、OXA和TMZ磷酸化和激活的公共靶标；利用RSL3和erastin处理的细胞中使用JNK
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IN8和SP600125阻止JNK的磷酸化和RB1CC1的核转位；
[0021]利用JNK激活剂处理抗铁死亡的H460肺癌细胞，不影响该细胞的铁死亡敏感性；
[0022]PTX、Clolar、OXA和TMZ与IKE协同抑制肿瘤生长。
[0023]在本专利技术的一个实施方式中，细胞质亚型、细胞核亚型和联合细胞质
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核亚型的肺癌细胞中，细胞核亚型的肺癌细胞中4
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HNE(氧化应激生物标志物)的表达水平最高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.RB1CC1作为增强铁死亡治疗的靶点中的应用。2.根据权利要求1所述的RB1CC1作为增强铁死亡治疗的靶点中的应用，其特征在于，RB1CC1的核转位作为增强铁死亡治疗的靶点中的应用。3.RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。4.根据权利要求3所述的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用，其特征在于，核转位的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。5.根据权利要求4所述的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用，其特征在于，JNK激活剂协同核转位的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用。6.根据权利要求4所述的RB1CC1在制备增加肿瘤细胞铁死亡敏感性药物中的应用，其特征在于，PTX、Clolar、OXA和TMZ协同核转位的RB1CC...

【专利技术属性】
技术研发人员：王佳谊，薛翔飞，张骁，马丽芳，郭素素，王一琨，郭婉心，
申请(专利权)人：上海市胸科医院，
类型：发明
国别省市：