一种热休克蛋白抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种热休克蛋白抑制剂及其制备方法。本发明专利技术的热休克蛋白抑制剂是取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类化合物，还包括该化合物药用盐、水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。体外酶水平抗Hsp90活性实验结果显示，该小分子具有较强的结合干扰Hsp90的活性，由此引发Hsp90客户蛋白(如：肿瘤相关激酶)的降解，具有较低的细胞毒性，具有抗肿瘤抗病毒的应用前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
一种热休克蛋白抑制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种热休克蛋白抑制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]热休克蛋白(Hsp90)具有350多种高度多样化的HSP90客户蛋白
1,2
多为肿瘤生长发展信号通路中的蛋白激酶和转录因子3。Hsp90抑制剂可阻断肿瘤生长转移信号通路中的多个靶点，从多环节影响癌细胞生长，可降低单一抑制某一通路时肿瘤细胞易产生耐药性的风险。另外，Hsp90可激活一些HIV
‑
1特异性的细胞转录因子，如NF
‑
κB、NFAT和STAT5等，抑制Hsp90则可大大降低由这些因子所致基因表达，从而抑制HIV复发4。宿主细胞Hsp90可修复利托那韦
‑
耐药性的HIV复制损伤5，抑制Hsp90可治疗干预HIV的复制6。因此，开发新型Hsp90抑制剂对抗肿瘤，抗HIV
‑
1的药物研发也具有重要的研究意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种效果优异的热休克蛋白(Hsp90)抑制剂及其制备方法。
[0004]本专利技术提供的Hsp90抑制剂，是一种取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物，其结构式为(Ⅰ)所示：
[0005][0006]本专利技术提供的Hsp90抑制剂，还包含化合物(Ⅰ)的药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。
[0007]本专利技术还提供所述Hsp90抑制剂的制备方法，其反应路线为：<br/>[0008][0009]本专利技术以2
‑
氯苯基
‑2‑
(4
‑
氰基苯氨基)
‑
嘧啶酮(化合物II)与N
‑
(2
‑
甲氧基苯基)氨基脲(化合物III)为原料，在碱的作用下进行缩合反应，得目标化合物I；其中：
[0010]使用的溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或者多种；
[0011]使用的催化剂为下述无机酸之一种：浓盐酸、烯盐酸等；
[0012]所述的化合物II、化合物III与碱的摩尔比为1:(0.8
‑
1.2):(0.8
‑
1.3)，优选1:1:1.1；
[0013]反应温度为80～100℃，优选反应温度为85～90℃；
[0014]反应时间为4～8h，优选反应时间为5
‑
6h。
[0015]本专利技术的提供的化合物(Ⅰ)，经1H NMR和
13
C NMR等波谱分析方法鉴定，部分化合物经ESI
‑
MS验证。对目标化合物(Ⅰ)进行了体外细胞水平和酶水平的抗HIV
‑
1活性筛选实验。细胞水平活性测试结果表明，目标化合物(Ⅰ)对Hsp90结合的
△
Tm达到了3.25℃，表示化合物(Ⅰ)对该蛋白具有好的抑制活性，由此可对其多种客户蛋白产生抑制活性，具有潜在的抗肿瘤抗病毒的应用前景。
附图说明
[0016]图1为目标化合物I与Hsp90氮端结合部位之间的相互作用模拟。
具体实施方式
[0017]下面通过具体实施例进一步介绍本专利技术。
[0018]实施例1，目标化合物的制备
[0019]将N
‑
(2
‑
甲氧基苯基)氨基脲(III,1.5mmol)与2
‑
氯苯基
‑2‑
(4
‑
氰基苯氨基)
‑
嘧啶酮(II,1.5mmol)溶于无水乙醇(10.0mL)中，加入催化剂浓盐酸(2～3滴)，升温至(80～90℃)，并保持回流5.5小时。反应过程中有淡黄色固体析出，薄层色谱显示反应完全，过滤，产物可用乙酸乙酯洗涤，得黄色固体为纯的目标化合物(产率69.4％，熔点235.3～236.7℃)，即2
‑
氯苯基
‑2‑
(4
‑
氰基苯氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基酮
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基苯基)缩氨基脲(I)。1H NMRδ:10.35(s,1H,Ph
‑
NH
‑
pyrimidine),10.21(s,1H,＝N
‑
NH
‑
CO),8.94(s,1H,CO
‑
NH
‑
Ph”),8.61(d,J＝5.2Hz,1H,pyrimidine CH6),7.83(d,J＝4.9Hz,1H,pyrimidine CH5),7.75
–
7.68(m,2H,Ph
’
H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H,Ph
’
H),7.43(t,J＝9.2Hz,3H,PhH
3,5
+Ph
’
H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H,PhH
2,6
),7.21
‑
7.18(m,2H,Ph”H
4,5
),7.07(d,J＝8.0Hz,1H,Ph”H6),6.60(d,J＝8.0Hz,1H,Ph”H3),2.49(s,3H,CH3)ppm；
13
C NMR(100MHz,DMSO
‑
d6)δ:162.88,160.06,159.30,158.83,151.85,145.17,144.00,140.42,133.11,132.96,131.84,131.59,131.50,130.28,129.99,128.47,119.98,118.36,112.13,109.20,108.66,105.67,102.56,55.47ppm。
[0020]实施例2，目标化合物的合成条件研究
[0021]目标化合物是含有亚氨基的缩氨基脲类席夫碱(Schiff base)，由含有羰基的中间体Oxo
‑
CH2‑
DAPYs与取代氨基脲反应消去一分子水制得，反应历程涉及加成、重排和消除。经典席夫碱反应过程中，为加快反应速度并提高产率，可以加入酸性催化剂，或加入除水剂以除去反应过程中产生的水，也可通过延长反应时间，或升高反应温度等途径。合成目标化合物所用缩合反应形成席夫碱的机理如下：
[0022][0023]常见除水剂有分子筛、无水硫酸钠等，酸性催化剂一般为硫酸、盐酸、冰醋酸等7。本专利技术对席夫碱反应的条件进行了探讨，如表1所示，采用常用催化剂醋酸时，反应5个小时
不能得到目标产物，加长反应时间到24小时，原料完全转化，反应体系很杂，得到目标产物产率在5％左右。而以硫酸做催化剂，反应5小时，结果与以醋酸作催化剂反应时间为24小时的反应体系相似。而以盐酸为催化剂，5小时后原料完全转化，以80％的收率得到目标产物。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Hsp90抑制剂，其特征在于，是取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物，其结构式为(Ⅰ)所示：。2.根据权利要求1所述的Hsp90抑制剂，其特征在于，还包括化合物(Ⅰ)的药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。3.如权利要求1所述的Hsp90抑制剂的制备方法，其特征在于，以2
‑
氯苯基
‑2‑
(4
‑
氰基苯氨基)
‑
嘧啶酮(化合物II)与N
‑
(2
‑
甲氧基苯基)氨基脲...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟歌，张凤，程亚楠，曹慧玲，陈芬儿，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：