用于诊断系统性红斑狼疮的蛋白标志物技术方案

本发明专利技术公开了用于诊断系统性红斑狼疮的蛋白标志物。本发明专利技术的第一方面，提供定量检测样本中标志物的试剂在制备系统性红斑狼疮的疾病诊断、疾病活动性监测的产品中的应用，标志物选自：组合a：OAS3、IFIT3、MX1、STAT1、STAT2和TOMM40；组合b：PHACTR2、GOT2、SELL、CMC4、MAP2K1、CMPK2、ECPAS、SRA1和STAT2中的至少一种。通过4D非标定量蛋白质组学、机器学习和ELISA筛选出的上述标志物具有良好的诊断和预测效能。测效能。测效能。

【技术实现步骤摘要】
用于诊断系统性红斑狼疮的蛋白标志物


[0001]本申请涉及系统性红斑狼疮诊断
，尤其是涉及用于诊断系统性红斑狼疮的蛋白标志物。

技术介绍

[0002]系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以产生大量自身抗体，引发全身性炎症反应，引起多组织器官损伤甚至死亡的自身免疫性疾病。SLE病情轻重交替，目前没有可以根治的药物，患者需要终身用药。因此，正确的临床诊断从而及早发现，并进行规范化治疗是缓解病情、控制疾病的重要手段。
[0003]然而，SLE常累及全身多个组织器官，导致患者临床表现异质性高，临床诊断困难。最新的临床SLE分类诊断标准(2019EULAR/ACR SLE分类诊断标准)和SLE活动度评分标准(SLEDAI
‑
2K)需要经过多项检查才能进行分类诊断和疾病活动度评分，包括实验室检查(如免疫学检查等)、影像学检查以及特殊检查(如肾穿刺活检)等。上述标准在实际应用中对临床经验要求高，耗时较长，且侵入性检查会给病人带来不适。
[0004]近年来，对SLE的基础研究有了较大的突破，发现了一些新的潜在的生物标志物。然而，这些对SLE生物标志物的研究大多基于SLE病理生理机制相关的通路，该类方法通常因对生物标志物及其相关途径的筛选有限而存在偏倚，进而导致在诊断效能等方面有所不足。随着技术的不断革新，包括蛋白微阵列平台和质谱在内的技术方法被选做筛选生物标志物的无偏倚的方法。因此，有必要结合蛋白质组学领域的新技术对系统性红斑狼疮的生物标志物进行无偏倚筛选，发现具有更高诊断效能的生物标志物。

技术实现思路

[0005]本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请提出一种具有更高诊断效能的SLE诊断的生物标志物。
[0006]本申请的第一方面，提供定量检测样本中标志物的试剂在SLE的疾病诊断和疾病活动性监测的产品中的应用，其特征在于，所述标志物选自以下组合a～b中的至少一种：
[0007]组合a，包括OAS3、IFIT3、MX1、STAT1、STAT2和TOMM40；
[0008]组合b，包括PHACTR2、GOT2、SELL、CMC4、MAP2K1、CMPK2、ECPAS、SRA1和STAT2。
[0009]根据本申请实施例的应用，至少具有如下有益效果：
[0010]申请人通过4D非标定量(4D
‑
LFQ)蛋白质组学分析SLE患者与健康人之间以及SLE患者与类风湿关节炎患者之间在外周血单个核细胞中蛋白谱的表达差异，从中发现两组间具有显著差异表达的蛋白，进一步通过机器学习筛选出疾病诊断标志物，并行酶联免疫吸附(ELISA)验证发现组合a有良好的诊断效能。
[0011]同时，申请人通过4D
‑
LFQ蛋白质组学分析SLE活动期患者与SLE非活动期患者之间在外周血单个核细胞中蛋白谱的表达差异，从中发现两组间具有显著差异表达的蛋白，进一步通过机器学习筛选出疾病活动性监测标志物，并行ELISA验证发现组合b有良好的预测
效能。
[0012]其中，OAS3(2'
‑
5'
‑
Oligoadenylate Synthetase 3)是2'
‑
5'
‑
寡聚腺苷酸合成酶3，是2'
‑
5'
‑
寡聚腺苷酸合成酶家族中的一种酶。该酶由干扰素诱导并催化腺苷的2'
‑
5'寡聚体以结合和激活RNase L。该酶家族在抑制细胞蛋白质合成和抗病毒感染方面发挥重要作用。
[0013]IFIT3(Interferon Induced Protein With Tetratricopeptide Repeats 3)是具有四肽重复序列3的干扰素诱导蛋白，与IFIT3相关的疾病包括人类巨细胞病毒感染，相关通路包括先天免疫系统和干扰素伽马信号。
[0014]MX1(MX Dynamin Like GTPase 1)是MX类肌动蛋白GTP酶1，是一种参与细胞抗病毒反应的鸟苷三磷酸(GTP)代谢蛋白，由I型和II型干扰素诱导，并拮抗几种不同的RNA和DNA病毒的复制过程。
[0015]STAT1(Signal Transducer And Activator Of Transcription 1)是信号转换和转录激活剂1，属于STAT蛋白家族。通过响应细胞因子和生长因子，STAT家族成员被受体相关激酶磷酸化，然后形成同二聚体或异二聚体，转移到细胞核内并充当转录激活剂。该蛋白质可以被各种配体激活，包括干扰素
‑
α、干扰素
‑
γ、EGF、PDGF和IL6。该蛋白同时介导多种基因的表达，对于响应不同细胞刺激物和病原体的细胞活力有重要作用。
[0016]STAT2(Signal Transducer And Activator Of Transcription 2)是信号转换和转录激活剂2，同属于STAT蛋白家族。通过响应干扰素(IFN)，该蛋白与STAT1和IFN调节因子家族蛋白p48(ISGF3G)形成复合物，其中该蛋白充当反式激活因子，但缺乏直接结合DNA的能力。另外，该蛋白质还具备介导先天抗病毒活性的作用。
[0017]TOMM40(Translocase Of Outer Mitochondrial Membrane 40)是外线粒体膜转位酶40，该蛋白位于线粒体的外膜中。它是线粒体外膜(TOM)复合物转位酶的通道形成亚基，在将蛋白质前体导入线粒体中有至关重要的作用。
[0018]PHACTR2(Phosphatase And Actin Regulator 2)是磷酸酶和肌动蛋白调节子2，与PHACTR2相关的疾病包括体象障碍，其相关通路是对升高的血小板细胞溶质Ca
2+
的调节。
[0019]GOT2(Glutamic
‑
Oxaloacetic Transaminase 2)是谷氨酸草酰乙酸转氨酶2，作为一种吡哆醛磷酸依赖性酶，存在于细胞质和内膜线粒体中，在氨基酸代谢和三羧酸循环中发挥作用。
[0020]SELL(Selectin L)是选择素L，属于粘合/归巢受体家族的细胞表面粘附分子，含有C型凝集素状结构域、钙结合表皮生长因子样结构域以及两种短互补重复，其在内皮细胞中表达并结合白细胞，促进其迁移到次级淋巴结器官和炎症部位。
[0021]CMC4(C
‑
X9
‑
C Motif Containing 4)是C
‑
X9
‑
C基序4，与成熟T细胞增殖相关，该基因定位于线粒体的8kDa蛋白的下游。
[0022]MAP2K1(Mitogen
‑
Activated Protein Kinase Kinase 1)是丝裂原激活蛋白激酶激酶1，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.定量检测样本中标志物的试剂在制备系统性红斑狼疮的疾病诊断、疾病活动性监测的产品中的应用，其特征在于，所述标志物选自以下组合a～b中的至少一种：组合a，包括OAS3、IFIT3、MX1、STAT1、STAT2和TOMM40；组合b，包括PHACTR2、GOT2、SELL、CMC4、MAP2K1、CMPK2、ECPAS、SRA1和STAT2。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，定量检测所述组合a的试剂用于制备系统性红斑狼疮的诊断的产品。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，定量检测所述组合b的试剂用于制备系统性红斑狼疮的活动性监测的产品。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，当组合a的水平上调诊断为患有系统性红...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴勇，李溢溪，何敬全，汤冬娥，刘冬舟，洪小平，尹良红，刘璠娜，
申请(专利权)人：深圳市人民医院深圳市呼吸疾病研究所，
类型：发明
国别省市：