一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑二聚体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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甲基
‑5‑
巯基
‑
1，3，4
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噻二唑二聚体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及头孢唑林钠质量研究中2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑二聚体（甲基巯基噻二唑二聚体）的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢唑林钠（英文通用名为Cefazolin Sodium），最早由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，是第一代头孢菌素，抗菌谱广，是国际国内临床医学治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素，临床应用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染，也可作为外科手术前的预防用药。
[0003]国内外头孢唑林钠的合成路线中，大部分采用7
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ACA为起始原料，甲基巯基噻二唑在催化剂作用下对7
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ACA的3位进行修饰，形成关键中间体TDA，然而在合成过程中，甲基巯基噻二唑受高温高湿空气条件影响，易生成二聚体化合物，该杂质目前在各国药典中尚无记载，为头孢唑啉钠中新合成工艺杂质。
[0004]CN 110759932 A公开了一种以母核7
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ACA中的主要杂质7
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ADCA为原料，合成一种头孢唑林杂质C的方法，该方法首先制备四氮唑乙酸的酸酐然后与7
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ADCA反应制备；CN 110790775 A公开了一种以唑林中间体为原料，合成一种头孢唑林杂质B的方法，该方法通过唑林中间体与头孢唑林合成过程中使用的一种原料特戊酰氯直接反应制备；CN 110759931 A公开了一种以头孢唑林钠为原料，合成头孢唑林杂质K的方法，该方法通过头孢唑林钠与碳酸铵反应制备；上述三个技术方案通过头孢唑林钠合成过程中的起始原料母核、中间体、成品制备了不同的杂质用于研究，但均为考虑头孢唑林钠合成过程中另一个关键起始原料2
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甲基
‑5‑
巯基噻二唑可能引入的杂质。
[0005]目前，国家对药品中杂质的要求更加严格，具体地，要求对药品中存在的杂质进行合成、结构解析与药理研究，并尽可能采用杂质对照品进行杂质研究。头孢唑林钠合成过程中产生的甲基巯基噻二唑二聚体含量较低，不便于分离；而目前尚无针对2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑二聚体杂质的合成制备方法，不利于进行杂质的相关研究。

技术实现思路

[0006]针对目前尚无2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑二聚体合成制备方法，导致的其结构解析与药理研究无法进行的缺点，本专利技术提供一种路线简单、产品易得、纯度高的2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑二聚体的制备方法。
[0007]本专利技术化学反应方程式如下：
这种2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑二聚体的制备方法其特征在于包括以下步骤：a. 2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑的溶解：将有机溶剂降温到10～15℃时，加入2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑后，溶解澄清，所述有机溶剂中2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑的质量浓度为10%～20%，所述有机溶剂采用N，N
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二甲基甲酰胺、N，N
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二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；b. 2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑与氧化剂的氧化反应：2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑溶解澄清后，滴加过氧化氢溶液或过氧乙酸溶液至出晶时，控温30～35℃搅拌养晶30min，然后继续滴加过氧化氢溶液或过氧乙酸溶液，在30～35℃温度条件下养晶30min；c. 养晶、过滤及干燥：将上述结晶液降温到5～10℃后养晶30min，再过滤后在
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0.08～
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0.10Mpa、50～80℃下干燥至恒重，得到目标产物。
[0008]所述过氧化氢溶液质量浓度为30%，所述过氧乙酸质量浓度为20%。
[0009]所述过氧化氢溶液质量浓度为30%。
[0010]所述过氧化氢或过氧乙酸与甲基巯基噻二唑摩尔比为2.0～4.5:1。
[0011]所述过氧化氢或过氧乙酸与甲基巯基噻二唑摩尔比为3:1。
[0012]所述有机溶剂中2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑的质量浓度为15%。
[0013]滴加过氧化氢溶液或过氧乙酸溶液至出晶时，控温30～35℃搅拌养晶30min。
[0014]本专利技术取得的技术进步：（1）本专利技术以甲基巯基噻二唑为原料，以常见溶剂N，N
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二甲基甲酰胺、N，N
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二甲基乙酰胺或二甲基亚砜为反应体系，通过常见过氧化物过氧化氢、过氧乙酸氧化，生成了目标产物甲基巯基噻二唑二聚体杂质，此路线极其简洁，产物易得。
[0015]（2）本专利技术发现在二甲基亚砜或碘弱氧化剂氧化条件下，甲基巯基噻二唑转化成甲基巯基噻二唑二聚体的转化率很低，仅有30～40%。
[0016]（3）本专利技术通过控制原料甲基巯基噻二唑在N，N
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二甲基甲酰胺、N，N
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二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的质量浓度为10%～20%，与过氧化氢、过氧乙酸反应摩尔比1：2.0～4.5，30～35℃搅拌反应条件下，生成甲基巯基噻二唑二聚体杂质，转化率可达到97.5%以上。
[0017]（4）本专利技术后续处理步骤简单，反应转化率高，副反应少，反应体系可直接作为结晶体系，不需要后续纯化步骤，直接析出得到目标产物，不需经过复杂的纯化步骤，得到目标产品纯度高，最高纯度为98.5%，单个最大杂质为残留的原料甲基巯基噻二唑，其他杂质均小于0.2%，可以进行有效的结构确证，作为杂质对照品使用。
[0018]（5）本专利技术制备目标产物的合成路线新颖，合成的目标产物为新合成杂质，填补了国内外头孢唑林杂质研究中该杂质的空白，有利于后续该杂质的结构解析及药理研究。
附图说明
[0019]图1 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑二聚体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a. 2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑的溶解：将有机溶剂降温到10～15℃时，加入2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑后，溶解澄清，所述有机溶剂中2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑的质量浓度为10%～20%，所述有机溶剂采用N，N
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二甲基甲酰胺、N，N
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二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；b. 2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑与氧化剂的氧化反应：2
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甲基
‑5‑
巯基
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1，3，4
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噻二唑溶解澄清后，滴加过氧化氢溶液或过氧乙酸溶液至出晶时，控温30～35℃搅拌养晶30～35min，然后继续滴加过氧化氢溶液或过氧乙酸溶液，在30～35℃温度条件下养晶30min；c. 养晶、过滤及干燥：将上述结晶液降温到5～10℃后养晶30min，再过滤后在
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0.08～
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0.10Mpa、50～80℃下干燥至恒重，得到目标产物。2.根据权利要求1所述的2
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【专利技术属性】
技术研发人员：祁振海，程广业，周玲玲，谷宏伟，孙收杰，陈芳芳，赵瑞欣，
申请(专利权)人：河北合佳创新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：