多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗剂的药物组合及其使用方法技术

本发明专利技术涉及化疗剂和多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及其使用方法。具体而言，本发明专利技术涉及化疗剂和多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合，以及其在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途及其使用方法。物中的用途及其使用方法。物中的用途及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗剂的药物组合及其使用方法


[0001]本专利技术涉及包含化疗剂与多受体酪氨酸激酶(multi
‑
RTK)抑制剂的药物组合产品，其用于预防或治疗癌症。本专利技术还涉及使用所述组合产品来预防或治疗癌症的用途和方法。

技术介绍

[0002]肿瘤具有异质性和复杂性，造成了临床上应用单药治疗，抑制单一的信号通路往往无法获得持久的抗肿瘤疗效和克服耐药的出现，因此联合用药已经成为目前抗肿瘤研究的趋势。
[0003]多受体酪氨酸激酶抑制剂是一种抑制或降低至少两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性的试剂。作为多受体酪氨酸激酶抑制剂的一个代表，小分子化合物索凡替尼是一个选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族VEGFR1，2，3和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)，此外，索凡替尼还可抑制集落刺激因子1受体(CSF1R)激酶活性。
[0004]本专利技术研究了应用小分子化合物索凡替尼(通过抑制肿瘤的血管生成、抑制FGFR1和CSF1R信号通路多种途径调节肿瘤的微环境、抑制肿瘤的生长)与化疗药联合用药的抗肿瘤活性。对提高临床获益及安全性具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]概述
[0006]本专利技术提供了包含多受体酪氨酸激酶(multi
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RTK)抑制剂和化疗剂的药物组合及其用于预防或治疗癌症的用途和方法。
[0007]具体而言，本专利技术提供了以下实施方案：
[0008]本专利技术提供药物组合，其包含(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与(ii)化疗剂。
[0009]一方面，本专利技术提供如上所述的药物组合，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂至少抑制以下两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一个、两个或三个，(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个、两个、三个或四个；和(3)CSF1R。
[0010]在一些实施方案中，本专利技术提供如上所述的药物组合，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂可同时抑制受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪氨酸激酶活性。
[0011]在一些实施方案中，本专利技术提供如上所述的药物组合，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂为索凡替尼或其药学上可接受的盐。
[0012]在一方面，本专利技术提供如上所述的药物组合，其中所述的化疗剂选自烷化剂、铂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或多种。
[0013]在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐并且其中所述的化疗剂包含一种或多种抗代谢药物(例如5
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氟尿嘧啶、吉西他滨)。
[0014]在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐并且其中所述的化疗剂包含一种或多种有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、多西他赛)。
[0015]在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐并且其中所述的化疗剂包含一种或多种拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康)。
[0016]在一些实施方案中，本专利技术提供如上所述的药物组合，其中所述的化疗剂包含选自5
‑
氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛或伊立替康中的一种或多种。
[0017]在一些实施方案中，本专利技术提供如上所述的药物组合，其中(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐和(ii)化疗剂分开、同时或依次施用。
[0018]在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合产品，其中所述药物组合产品的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。
[0019]一方面，本专利技术提供药物组合产品，其用于在有需要的个体中预防或治疗癌症，其中所述癌症为实体瘤，选自肉瘤(例如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌、结肠癌。
[0020]一方面，本专利技术提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如前述实施方案中任一项所定义的药物组合，其中所述癌症为实体瘤，选自肉瘤(例如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌、结肠癌。
[0021]一方面，本专利技术提供如前述实施方案中任一项所定义的药物组合用于在患有癌症或有罹患癌症风险的个体中预防或治疗癌症的用途，或在制备用于在患有癌症或有罹患癌症风险的个体中预防或治疗癌症的药物中的用途。
[0022]在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含本专利技术的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0023]一方面，本专利技术提供一种药盒，其包含如前述实施方案中任一项所定义的药物组合，优选地所述药盒包含一个或多个单次药物剂量单元。在一些实施方案中，本专利技术提供的药盒，其还包含用于指示所述药物组合产品的使用方法的说明书。
[0024]在上述的各项实施方案中，所述个体是哺乳动物，例如人。在一些优选的实施方案中，所述个体是患有癌症或有罹患癌症风险的个体，例如癌症患者。
[0025]在一些更优选的实施方案中，所述个体包括了对单独施用化疗剂的治疗预计响应率较低的个体，例如对单独施用化疗剂的治疗预计响应率较低的癌症患者。
[0026]所述癌症对于使用化疗剂的单一治疗而言为难治性的癌症是指对单独施用化疗剂的治疗预计响应率较低的癌症。
[0027]在另一些更优选的实施方案中，所述个体包括了单独施用多受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗预计响应率较低的个体，例如对单独施用多受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗预计响应率较低的癌症患者。
[0028]所述癌症对于使用多受体酪氨酸激酶抑制剂的单一治疗而言为难治性的癌症是指对单独施用多受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗预计响应率较低的癌症。
[0029]令人惊奇的是，本专利技术的药物组合产品或治疗方法与单独施用化疗剂或者单独施
用多受体酪氨酸激酶抑制剂相比，具有显著更好的抗癌功效、类似的临床安全性和/或副作用。
附图说明
[0030]图1.索凡替尼与吉西他滨联合用药对纤维肉瘤HT
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1080肿瘤生长的抑制作用。
[0031]图2.索凡替尼与吉西他滨联合用药对纤维肉瘤HT
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1080荷瘤小鼠相对体重的影响。
[0032]图3.索凡替尼与吉西他滨联合用药对尤文氏肉瘤A
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673肿瘤生长的抑制作用。
[0033]图4.索凡替尼与吉西他滨联合用药对尤文氏肉瘤A
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673荷瘤小鼠相对体重的影响。
[0034]图5.索凡替尼与紫杉醇联合用药对非小细胞肺癌NCI
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H460肿瘤生长的抑制作用。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合产品，其包含(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与(ii)化疗剂。2.权利要求1所述的药物组合产品，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂至少抑制以下两种或两种以上受体的酪氨酸激酶活性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一个、两个或三个，(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一个、两个、三个或四个；和(3)CSF1R。3.权利要求1所述的药物组合产品，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂可同时抑制受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪氨酸激酶活性。4.权利要求1所述的药物组合产品，其中所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂为式(I)的索凡替尼或其药学上可接受的盐5.权利要求1
‑
4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂选自烷化剂、铂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或多种。6.权利要求1
‑
4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含一种或多种抗代谢药物，例如5
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氟尿嘧啶、吉西他滨。7.权利要求1
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4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含一种或多种有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇、多西他赛。8.权利要求1
‑
4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含一种或多种拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康。9.权利要求1
‑
4任意一项所述的药物组合产品，其中所述的化疗剂包含选自5

【专利技术属性】
技术研发人员：任永欣，范士明，周京红，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：