一种制备稳定的卡格列净半水合物晶型的方法技术

本发明专利技术公开了一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法，控制向卡格列净析晶体系中加入水的比例，以及在加入晶种之后快速搅拌，保温静置。该方法既能保证制得的卡格列净半水合物晶型纯度高，晶型又具备良好的形貌，能够不易发生转晶，保持良好的溶出性质。保持良好的溶出性质。保持良好的溶出性质。

【技术实现步骤摘要】
一种制备稳定的卡格列净半水合物晶型的方法


[0001]本专利技术属于药物晶型
，具体涉及一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]卡格列净是一种强效、选择性且可逆的人体肾脏钠葡萄糖共转运体(SGLT2)抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖经尿液排泄，从而降低血糖。卡格列净片于2013年3月29日经FDA批准上市，规格100mg、300mg，商品名：INVOKANA。
[0003]卡格列净化学名称为(1S)
‑
1,5
‑
脱水
‑1‑
[3
‑
[[5
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
噻吩基]甲基
‑4‑
甲苯基]‑
D
‑
葡萄糖醇半水合物，结构式为：
[0004][0005]正常情况下，肾脏在血糖的调节中起重要作用。葡萄糖经过肾小管时全部被重吸收回血液，因此终尿中几乎不含葡萄糖，同时保持了血糖的稳定。葡萄糖是不带电荷的有机物，它的重吸收是逆浓度差进行的主动重吸收过程，主要依赖钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)。SGLT分为SGLT1和SGLT2两种类型。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，对葡萄糖和钠进行1:1的转运，主要分布于肾近曲小管S1节段，对进入肾曲小管高浓度的葡萄糖进行重吸收，SGLT2重吸收葡萄糖占全部重吸收葡萄糖的90％。SGLT1则是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体，转运1分子的葡萄糖同时转运2分子的Na
+
，分布于肾近曲小管S2～3节段，SGLT1重吸收其余10％的葡萄糖。
[0006]卡格列净选择性抑制SGLT2可抑制大部分葡萄糖在体内的重吸收，促使葡萄糖大量从尿中排出达到控制血糖水平的目的。由于卡格列净的作用机制与胰岛素无关，因此和其他任何的糖尿病治疗方案(包括胰岛素)联合使用都能提供额外的降糖作用。既可以与其它口服降糖药联合用于现有治疗方案下血糖控制不佳或胰岛素抵抗问题患者，又可与胰岛素联合用于β细胞功能非常低而现有口服药物无法作用的患者。
[0007]卡格列净水溶性差，在pH1.1～pH12.9的水性介质中几乎不溶，如何提高制剂的体外溶出度是影响其疗效的关键所在。根据FDA公布的卡格列净片说明书，可以获知采用的是卡格列净半水合物晶型形式，其在溶出、生物利用度等方面相较于其他晶型有较大优势。
[0008]本领域有继续探索在溶出度方面有良好表现的卡格列净晶型及其制备方法的需
求。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及的一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法。
[0010]专利技术人发现对卡格列净半水合物进行制剂制备之后，出现溶出曲线异常，溶出值不佳的情况。对该卡格列净进行X射线衍射检测晶型，明确该晶型为卡格列净半水合物，但仍出现溶出曲线异常的情况。且该技术问题未见报道，未有现有技术解决上述问题。
[0011]经过深入分析及实验验证，专利技术人发现，卡格列净半水合物晶型在经过制剂工艺中的湿法制粒，容易在湿法制粒过程出现半水合物转晶的情况，最终影响产品的溶出。因此寻找不容易发生转晶，溶出性质保持良好的稳定的卡格列净半水合物晶型及该晶型的制备工艺是解决上述问题的关键。
[0012]针对现有技术的不足，在第一方面，本专利技术提供一种稳定的卡格列净半水合物晶型的制备方法，所述的方法包括如下步骤：控制向卡格列净析晶体系中加入水的比例，以及在加入晶种之后快速搅拌，保温静置。该制备工艺简单，参数均易控制，获得的稳定的半水合物晶型纯度高，且该晶体形貌佳，稳定性好，不容易出现转晶导致溶出度下降的情况。
[0013]在一些实施方案中，所述的卡格列净析晶体系为卡格列净原料溶于酯类溶剂体系中，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物的溶剂体系。在一些优选的实施方案中，所述的酯类溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述方法中酯类溶剂的用量为约3.5
‑
4.5倍体积，例如约4倍体积。
[0014]在一些实施方案中，所述方法中卡格列净原料包括但不限于卡格列净无定型，卡格列净水合物晶型，卡格列净溶剂化合物晶型，在一些优选的实施方案中，所述的卡格列净原料为卡格列净半水合物晶型，卡格列净一水合物晶型及两者的混合物，在一些优选的实施方案中为，所述的卡格列净原料为卡格列净半水合物晶型，例如纯的卡格列净半水合物晶型，含有卡格列净一水合物混晶的卡格列净半水合物，在一些更优选的实施方案中，所述的卡格列净原料为纯的卡格列净半水合物晶型。在一些更优选的实施方案中，所述的卡格列净原料为含有不超过10％的一水合物的卡格列净半水合物晶型，例如含有不超过5％的一水合物的卡格列净半水合物晶型，含有一水合物含量在3.5％
‑
5％之间的卡格列净半水合物晶型。
[0015]专利技术人的一个重要发现是，通过控制加入的水的比例，并且在加入晶种之后快速搅拌，保温静置，能够获得稳定的卡格列净半水合物晶型，专利技术人首次发现影响卡格列净半水合物晶型的稳定性能，容易在制剂等过程中发生转晶，存在两个相关的晶型因素：卡格列净半水合物的晶型纯度，以及卡格列净的晶貌形态。
[0016]因此，在一些实施方案中，所述的加入水的比例为约1.5％
‑
3.5％，例如约1.5％
‑
3％，或约2.5％
‑
3.5％，或约2.5％
‑
3％，在一些优选的实施方案中，所述的加入水的比例为约2.5％，3％。
[0017]在一些实施方案中，所述的快速搅拌的搅拌速度为约200
‑
400rpm，例如约300rpm。所述方法中快速搅拌的时间为30
‑
60min，例如约30min，60min。
[0018]在一些实施方案中，所述的保温静置时间为约1.5
‑
3h，例如约2h。
[0019]在一些实施方案中，所述的加入的晶种的质量比为约0.1
‑
1％，例如约0.1％，1％。
[0020]在一些实施方案中，所述方法是将卡格列净原料分散在酯类溶剂体系中，加入特定质量比的水，升温溶清，降温至30
‑
35℃，加入晶种，快速搅拌，保温静置，缓慢降温，搅拌析晶。
[0021]在一些实施方案中，所述方法中水的特定质量百分比为约1.5％
‑
3.5％，例如约1.5％
‑
3％，或约2.5％
‑
3.5％，或约2.5％
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3％，在一些优选的实施方案中，所述的加入水的比例为约2.5％，3％。在一些实施例方案中，所述方法中加入水的质量百分比为约1.5％
‑
3％，优选为约2.5％，制得的稳定的卡格列净半水合物为纯的稳定的卡格列净半水合物。
[0022]在一些实施方案中，所述方法中所述酯类溶剂体系选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备稳定的卡格列净半水合物晶型的析晶方法，所述的方法包括如下步骤：控制向溶有卡格列净原料的析晶体系中加入水的质量百分比，以及在加入晶种之后快速搅拌，保温静置；基于加入卡格列净原料的质量，所加入水的质量百分比为约1.5％
‑
3.5％，优选是约1.5％
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3％，或约2.5％
‑
3.5％，或约2.5％
‑
3％，更优选是约2.5％，3％。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的稳定的卡格列净半水合物晶型的XRPD图如图3所示。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的快速搅拌的搅拌速度为约200
‑
400rpm，优选是约300rpm；和/或所述的快速搅拌的时间为约30
‑
60min，优选是约30min，约60min。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的保温静置时间为约1.5
‑
3h，优选为约2h。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，保温静置之后还包括缓慢降温和搅拌析晶步骤。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其特征在于，所述的加入的晶种的质量比为约0.1
‑
1％，优选为约0.1％，约1％；所述的晶种的质量比是晶种的质量与卡格列净原料的质量的比值；和/或所述的析晶体系为卡格列净原料溶于酯类溶剂体系中，优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物，更优选是乙酸乙酯；和/或所述的卡格列净原料，任选自卡格列净无定型，卡格列净水合物晶型，卡格列净溶剂化合物晶型，优选是卡格列净半水合物晶型，卡格列净一水合物晶型，或两者的混合物，更优选是纯的卡格列净半水合物晶型，含有卡格列净一水合物混晶的卡格列净半水合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的卡格列净原料是含有卡格列净一水合物混晶的卡格列净半水合物，其一水合物含量优选不超过10％，优选不超过5％，更优选3.5％
‑
5％；和/或所述的酯类溶剂的用量为约3.5
‑
4.5倍体积，优选为约4倍体积，所述的倍体积是酯类溶剂的体积与卡格列净原料的质量的比值。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将卡格列净原料分散在酯类溶剂体系中，加入质量百分比约1.5％
‑
3.5％的水，升温溶清，降温至30
‑
35℃，加入晶种，快速搅拌30

【专利技术属性】
技术研发人员：余睿，蒋东栋，陈禹，夏雯蓉，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：