含锰配合物的水性制剂的制备方法、制剂和治疗方法技术

本发明专利技术提供了通过在水性溶液中结合含锰配合物源和氯阴离子源来制备含锰配合物的水性制剂的方法，将氯阴离子源和含锰配合物源在水性溶液中同时或之后组合，为水性溶液提供二价阴离子源以形成水性制剂。价阴离子源以形成水性制剂。价阴离子源以形成水性制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含锰配合物的水性制剂的制备方法、制剂和治疗方法
[0001]本申请要求2019年10月10日提交的第62/913704号美国临时申请的优先权，其全文通过引用并入本申请作为参考。
[0002]本专利技术一般涉及含锰配合物(例如含锰五氮杂大环复合物)的水性制剂的制备方法、及制剂和用其治疗的方法。
[0003]可以制备含锰配合物的水性制剂，其用于多种不同用途，包括作为肠外药物制剂用于治疗疾病状态的用途。肠外制剂通常需要具有适合施用的某些特性，例如生理上可接受的pH值、在制剂基本不降解的情况下维持肠外施用化合物溶解度的能力，以及可接受的等渗性。用于肠外施用的水性制剂通常也必须是无菌的，优选不包含眼睛可见的颗粒，以及有限数量的尺寸低于可见阈值的微粒。
[0004]可以水性制剂施用用于治疗的含锰配合物的实例包括含锰五氮杂大环复合物，其具有与式A对应的大环系统，其已被证明在许多人类疾病的动物和细胞模型、以及使人类患者痛苦的病症治疗中有效。
[0005][0006]例如，据报道，在结肠炎的啮齿类动物模型中，一种此类化合物GC4403可显著减轻试验性结肠炎模型大鼠的结肠损伤(见Cuzzocrea等人，Europ.J.Pharmacol.(《欧洲药理学杂志》)，432，79
‑
89(2001))。
[0007][0008]据报道，GC4403还可以减轻急性放射性口腔粘膜炎的临床相关仓鼠模型(Murphy等人，Clin.Can.Res.(《临床癌症研究》)，14(13)，4292(2008))和成年小鼠的致死性全身照射(Thompson等人，Free Radical Res(《自由基研究》)，44(5)，529
‑
40(2010))中产生的放射损伤。类似地，在大鼠模型中，另一种此类化合物GC4419已被证明能减弱VEGFr抑制剂诱导的肺部疾病(Tuder等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(《美国修复细胞分子生物学杂志》)，29，88
‑
97(2003)。此外，另一种此类化合物GC4401已被证明在感染性休克(S.Cuzzocrea等，Crit.Care Med.(《重症监护医学》)，32(1)，157(2004)和胰腺炎
(S.Cuzzocrea等，Shock(《休克》)，22(3)254
‑
61(2004))的动物模型中具有保护作用。
[0009][0010]这些化合物中的某些化合物也被证明具有强大的抗炎活性，并预防体内氧化损伤。例如，据报道，GC4403可抑制炎症大鼠模型中的炎症(Salvemini等人，Science(《科学》)，286304(1999))并可预防胶原诱导的关节炎大鼠模型中的关节疾病(Salvemini等人，Arthritis&Rheumati(《关节炎和风湿病》)，44(12)，2009
‑
2021(2001))。然而，这些化合物中的其他化合物，MdPAM和MnBAM，在抑制结肠组织损伤和中性粒细胞积聚到结肠组织中已显示出体内活性(Weiss等人，The Journal of Biological Chemistry，271(42)，26149
‑
26156(1996))。此外，据报道，在大鼠足角叉菜胶痛觉过敏模型中，这些化合物具有镇痛活性，并可减轻炎症和水肿，参见例如，美国专利6180620。
[0011]这类化合物在预防和治疗人体疾病方面也被证明是安全有效的。例如，GC4419已被证明可以减轻接受放化疗的头颈癌患者的口腔粘膜炎(Anderson C.，Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase(SOD)Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy(CRT)
‑
Induced Mucositis(OM)in Patients(pts)with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma(OCC)(超氧化物歧化酶(SOD)模拟物GC4419降低口腔癌或口咽癌(OCC)患者(pts)放化疗(CRT)诱发的粘膜炎(OM)的1期试验)，口腔粘膜炎研究研讨会，MASCC/ISOO癌症支持治疗年会，丹麦哥本哈根(2015年6月25日)；Anderson C.，Phase 1b/2a Trial of Superoxide Dismutase Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy
‑
Induced Oral Mucositis in Patients with Oral Cavity or Oropharyngeal Carcinoma(超氧化物歧化酶模拟物GC4419降低口腔癌或口咽癌患者放化疗引起的口腔粘膜炎的1b/2a期试验)，Int.J.of Radiation Oncol.Biol.Phys.(《国际放射肿瘤生物学杂志》)，第100卷第2期第427
‑
435页(2018)。
[0012]此外，与该类化合物相应的含过渡金属的五氮杂大环配合物在治疗各种癌症方面显示出有效性。例如，与紫杉醇和吉西他滨等药物组合提供了与该类化合物相对应的某些化合物，以改善癌症治疗，例如，在结直肠癌和肺癌(非小细胞肺癌)的治疗中(参见，例如，美国专利9198893)，上述4403化合物也在Meth A梭形细胞鳞癌和RENCA肾癌的体内模型(Samlowski等人，Nature Medicine(《自然医学)，9(6)，750
‑
755(2003)中用于治疗，还在梭形细胞鳞癌转移的体内模型中用于治疗(Samlowski等人，Madame Curie Bioscience Database(居里夫人生物科学数据库)(互联网)，230
‑
249(2006))。上述4419化合物还与癌症疗法结合使用，例如与涉及顺铂和放疗的治疗结合使用，以增强体内模型的治疗(Sishc等人，poster for Radiation Research Society(放射研究学会海报)(2015))。
[0013]因此，仍然需要改进含锰配合物的水性制剂的制备方法，包括用于治疗疾病状态的含锰五氮杂大环配合物的肠外施用制剂。还需要改善含锰配合物的水性制剂，以提供此
类制剂的肠外施用和/或其他治疗，同时保持制剂的可接受稳定性、等张性、pH值和其他特性。
[0014]因此，简而言之，本专利技术的各个方面涉及制备含锰配合物的水性制剂的方法，该水性制剂包含含锰配合物、氯阴离子和二价阴离子，所述方法包括将所述含锰配合物源与水性溶液中的氯阴离子源结合，并且与所述氯阴离子源与所述水性溶液中的含锰配合物源同时结合或随后结合，向水性溶液提供二价阴离子源以形成水性制剂。根据某些实施方案，含锰配合物源可包含含锰组分，其包含处于未配位状态的一种或多种锰，或与一种或多种配体配位，而不是含锰配合物的一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.含锰配合物的水性制剂的制备方法，所述水性制剂包含含锰配合物、氯阴离子和二价阴离子，所述方法包括：在水性溶液中合并含锰配合物源和氯阴离子源；和在水性溶液中将氯阴离子源和含锰配合物源合并的同时或之后，向水性溶液提供二价阴离子源以形成水性制剂，其中，与含锰配合物合并的氯阴离子源的量足以在水性制剂中提供的氯阴离子浓度超过水性制剂中二价阴离子浓度。2.根据权利要求1的方法，其中所述含锰配合物包含与大环配体配位的锰。3.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物包含选自五氮杂大环配体、四氮杂大环配体、卟啉大环配体、酞菁大环配体和冠醚大环配体的任何一种。4.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物包含通过所述一个或多个配体的氮原子与一个或多个单齿或多齿配体配位的锰。5.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物包含锰(II)配合物。6.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物源还包含含锰(II)的组分，所述组分包含一种或多种处于未配位状态的锰(II)，或与一个或多个配体配位，所述配体不是含锰配合物的一个或多个配体。7.根据权利要求6的方法，其中所述含锰(II)组分以所述含锰(II)组分与所述含锰配合物的如下重量比存在于所述含锰配合物源中：1∶100000
‑
1∶100，和/或1∶75000
‑
1∶1000，和/或1∶50000
‑
1∶5000，和/或1∶15000
‑
1∶8000。8.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物包含具有式(I)结构的五氮杂大环复合物其中M为Mn
2+
或Mn
3+
；R1、R2、R
′2、R3、R4、R5、R
′5、R6、R
′6、R7、R8、R9、R
′9和R
10
独立地是氢、烃基、取代烃基、杂环基、氨基酸侧链部分，或选自
‑
OR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
COR
11
、
‑
CO2R
11
、
‑
CONR
11
R
12
、
‑
SR
11
、
‑
SOR
11
、
‑
SO2R
11
、
‑
SO2NR
11
R
12
、
‑
N(OR
11
)(R
12
)、
‑
P(O)(OR
11
)(OR
12
)、
‑
P(O)(OR
11
)(R
12
)和OP(O)(OR
11
)(R
12
)中的部分，其中R
11
和R
12
独立地为氢或烷基；U，与大环的相邻碳原子一起，形成具有3
‑
20个环碳原子的稠合取代或未取代、饱和、部
分饱和或不饱和的环或杂环；V，与大环的相邻碳原子一起，形成具有3
‑
20个环碳原子的稠合取代或未取代、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；W，与所述大环的氮及其所连接的大环的碳原子一起，形成具有2
‑
20个环碳原子的芳香族或脂环族、取代或未取代、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，前提是，当W为稠合芳香杂环时，连接至所述氮的均作为所述杂环和所述大环的一部分的氢，以及连接至所述碳原子的均作为所述杂环和大环一部分的R1和R
10
不存在；X和Y代表任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应阴离子衍生的合适配体；Z是反离子；n是0
‑
3的整数；且虚线代表大环氮原子和过渡金属锰之间的配位键。9.根据权利要求8的方法，其中R1、R2、R
′2、R3、R4、R5、R
′5、R6、R
′6、R7、R8、R9、R
′9和R
10
各自为氢。10.根据权利要求项8或9的方法，其中W为未取代吡啶部分。11.根据权利要求8
‑
10中任一项的方法，其中U和V为反式环己基稠环。12.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物包含根据式(II)的结构：其中X和Y代表任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应阴离子衍生的合适配体；和R
A
、R
B
、R
C
和R
D
独立地为氢、烃基、取代烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自
‑
OR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
COR
11
、
‑
CO2R
11
、CONR
11
R
12
、
‑
SR
11
、
‑
SOR
11
、
‑
SO2R
11
、
‑
SO2NR
11
R
12
、
‑
N(OR
11
)(R
12
)、
‑
P(O)(OR
11
)(OR
12
)、
‑
P(O)(OR
11
)(R
12
)和OP(O)(OR
11
)(R
12
)中的部分，其中R
11
和R
12
独立地为氢或烷基。13.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物由式(III)或式(IV)表示：
其中X和Y代表从任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应阴离子衍生的合适配体；且R
A
、R
B
、R
C
和R
D
独立地为氢、烃基、取代烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自
‑
OR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
COR
11
、
‑
CO2R
11
、
‑
CONR
11
R
12
、
‑
SR
11
、
‑
SOR
11
、
‑
SO2R
11
、
‑
SO2NR
11
R
12
、
‑
N(OR
11
)(R
12
)、
‑
P(O)(OR
11
)(OR
12
)、
‑
P(O)(OR
11
)(R
12
)和OP(O)(OR
11
)(R
12
)中的部分，其中R
11
和R
12
独立地为氢或烷基。14.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述含锰配合物由选自式(V)
‑
(XVI)的式表示：
15.根据权利要求8
‑
14中任一项的方法，其中X和Y独立地选自以下基团的取代或未取代部分：卤化物、氧代、水代、羟代、醇、酚、二氧、过氧代、氢过氧代、烷基过氧代、芳基过氧代、氨、烷基氨基、芳氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸酯、异硫氰酸酯、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：加莱拉实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：