用于治疗增殖性疾病和疾患的4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的衍生物制造技术

一类新的用于预防和/或治疗包括癌症在内的增殖性疾病和疾患的杂芳基化合物。所述化合物被认为能够通过抑制一种或多种选自CDK诸如CDK2、CDK4、CDK6和/或CDK9的蛋白激酶和/或其他蛋白激酶诸如FLT3及其突变体的活性来抑制细胞增殖。所述化合物具有一般结构I：(I)(I)(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗增殖性疾病和疾患的4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺的衍生物


[0001]本公开涉及一类新的用于治疗包括癌症在内的增殖性细胞疾病和疾患的蛋白激酶抑制剂。
[0002]优先权文件
[0003]本申请要求2019年10月15日提交的标题为“Inhibitors of protein kinases for use in therapy”的澳大利亚临时专利申请号2019903877的优先权，其内容据此以引用方式全文并入本文。

技术介绍

[0004]一直需要鉴定和开发用于治疗包括癌症在内的增殖性疾病和疾患的新化合物。在正在研究的潜在抗增殖化合物的众多“靶标”中，有一组称为蛋白激酶的酶。
[0005]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一种蛋白激酶。已知它们与各种细胞周期蛋白亚基相关，在调节细胞中多种重要的调节途径(包括细胞周期控制、细胞凋亡、神经元生理学、分化和转录)中起到关键作用。存在20多种CDK，可分为两大类，反映了它们的功能；即细胞周期调节因子CDK和转录调节因子CDK。细胞周期调节因子CDK的类别包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6，它们与它们的细胞周期蛋白配偶体(例如细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)一起调节细胞周期的促进。转录调节因子CDK的类别包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11，它们与细胞周期蛋白C、H、K、L1、L2、T1和T2一起工作，并倾向于在转录调节中发挥作用(Wang S等人Trends in Pharms Sci,302
‑
312,2008)。鉴于这两个CDK类别的功能，CDK与细胞增殖疾病和疾患(尤其是癌症)有关可能并不奇怪。细胞增殖是细胞分裂周期直接或间接失调的结果，而CDK在该周期各个阶段的调节中起关键作用。因此，CDK抑制剂及其相关的细胞周期蛋白被认为是癌症治疗的有用靶标。
[0006]另一种被认为是癌症治疗有用靶标的蛋白激酶是原肌球蛋白受体激酶家族，包括分别由NTRK1、2和3基因编码的TRKA、TRKB和TRKC。NTRK染色体改变(最常见的基因融合)已被确定为多种恶性肿瘤中的驱动突变。TRK抑制剂(包括拉罗替尼(larotrectinib))已在伴有NTRK融合事件的多种肿瘤类型中显示出广泛的临床活性(Cocco E.等人Nat Rev Clin Oncol 15(12):731
‑
747,2018)。
[0007]另一种类型是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)家族蛋白，它与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK家族)有关。DYRK1A和DYRK1B是癌症治疗中新兴的治疗靶标。由于它们驱动肿瘤细胞的细胞周期退出和静止，因此DYRK1抑制剂有望促进静止肿瘤细胞重新进入细胞周期，从而增加它们对化学疗法或放射疗法的敏感性(Soppa U.等人,Curr Biol 25(12):R488
‑
9,2015)。此外，DYRK1A活性的增加与大脑发育异常、认知障碍和唐氏综合症中阿尔茨海默氏病的早期发作有关，这表明DYRK1抑制剂也可能代表治疗这些病症的新机会(Soppa,U.等人,Cell Cycle 13(13):2084
‑
2100,2014)。
[0008]FMS样酪氨酸激酶3(FLT3，也称为CD135抗原)和胎儿肝激酶2(Flk2)在许多造血细
胞的表面上表达，并且已知FLT3的信号传导在这些细胞的正常发育中起重要作用。过度活化的FLT3及其突变与某些癌症，特别是血癌(即血液学恶性肿瘤)有关。例如，在一些急性髓系白血病(AML)患者的胚细胞中发现了高水平的FLT3(Zheng R等人,Blood 103(1):267
‑
274,2004)，并且在急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中也发现了异常的FLT3表达(Rosnet O等人,Leukemia 10:238
‑
248,1996)。据推测，FLT3的异常表达或过度表达可能导致受体的组成型二聚化和活化(Brasel K等人,Leukemia 9:1212
‑
1218,1995)。此外，已经鉴定出许多FLT3“活化”突变，最显著的是在近膜结构域(JM)中发现的内部串联重复(ITD)和酪氨酸激酶结构域(TKD)中的点突变，两者都导致FLT3激酶活性的组成型活化，从而支持骨髓增殖表型的下游信号传导通路(Yokota S.等人,Leukemia 11(10):1605
‑
1609,1997)。已知这些突变与AML患者的极差预后有关(Kottaridis PD等人,Blood 98(6):1752
‑
1759,2001)。许多FLT3抑制剂化合物已被评估用于治疗血液学恶性肿瘤，例如AML和其他FLT3活化的癌症。
[0009]本申请人现已鉴定了一类新的用于预防和/或治疗包括癌症在内的增殖性疾病和疾患的嘧啶化合物。虽然不希望受理论的束缚，但认为这些新化合物能够通过抑制CDK(特别是CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种)和/或其他蛋白激酶诸如TRK、DYRK和FLT3和/或它们的突变体形式的活性来抑制细胞增殖。

技术实现思路

[0010]根据第一方面，本公开提供了一种式I化合物：
[0011][0012]其中：
[0013]R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烷基
‑
R7、芳基、芳基
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R7、芳烷基、芳烷基
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R7、脂环、杂环、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O
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烷基、COR7、COOR7、O
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芳基、O
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R7、NH2、NH
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烷基、NH
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芳基、N
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(烷基)2、N
‑
(芳基)2、N
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(烷基)(芳基)、NH
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R7、NH
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烷基
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N(烷基)2、N
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(R7)(R8)、N
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(烷基)(R7)、N
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(芳基)(R7)、COOH、CONH2、CONH
‑
烷基、CONH
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芳基、CONH
‑
脂环、CON
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(烷基)(R7)、CON(芳基)(R7)、CONH
‑
R7、CON
‑
(R7)(R8)、SH
‑
烷基、SO3H、SO2‑
烷基、SO2‑
烷基
‑
R7、SO2‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：其中：R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烷基
‑
R7、芳基、芳基
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R7、芳烷基、芳烷基
‑
R7、脂环、杂环、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O
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烷基、COR7、COOR7、O
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芳基、O
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R7、NH2、NH
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烷基、NH
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芳基、N
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(烷基)2、N
‑
(芳基)2、N
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(烷基)(芳基)、NH
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R7、NH
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烷基
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N(烷基)2、N
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(R7)(R8)、N
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(烷基)(R7)、N
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(芳基)(R7)、COOH、CONH2、CONH
‑
烷基、CONH
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芳基、CONH
‑
脂环、CON
‑
(烷基)(R7)、CON(芳基)(R7)、CONH
‑
R7、CON
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(R7)(R8)、SH
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烷基、SO3H、SO2‑
烷基、SO2‑
烷基
‑
R7、SO2‑
芳基、SO2‑
芳基
‑
R7、SO2NH2、SO2NH
‑
R7、SO2N
‑
(R7)(R8)、CF3、CO
‑
烷基、COO
‑
烷基、CO
‑
烷基
‑
R7、CO
‑
芳基、CO
‑
芳基
‑
R7和R9，其中所述烷基、芳基、芳烷基、脂环和杂环基团可以任选地被一个或多个选自卤素、CN、OH、O
‑
C1‑6烷基、NH2、COOH、C2‑5羧酸根、CONH2和卤代烷基的基团取代；并且R7、R8和R9独立地选自水增溶基团；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H、C1‑6烷基、芳基、CN、CF3、NH2、杂环、O
‑
C1‑3烷基、NH
‑
C1‑6烷基、NH(C1‑3烷基)
‑
N(C1‑3烷基)2、NH
‑
芳基、N
‑
(C1‑3烷基)2、N
‑
(C1‑3烷基)(芳基)、SH
‑
C1‑6烷基、卤素或R9。3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是R9并且R9是被一个或多个羟基或氨基基团取代的含N、O和/或S的杂环基团。4.如权利要求2所述的化合物，其中R1是H，卤素，CF3，C1‑3烷基，任选地被C1‑6烷基、O
‑
C1‑6烷基、氨基和/或卤素取代的苯基，或任选地被一个或多个选自卤素、CN、OH、O
‑
C1‑6烷基、NH2、COOH、C2‑5羧酸根、CONH2和卤代烷基的基团取代的杂环。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H、C1‑6烷基、CN或卤素。6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少一个是C1‑3烷基
‑
R7(其中R7选自COOH、SO3H、OSO3H、SONHCH3、SONHCH2CH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、PO3H2和OPO3H2)、COOC1‑
烷基、O
‑
C1‑3烷基、NH
‑
C1‑3烷基、N
‑
(C1‑3烷基)2、NH
‑
R7(其中R7优选地选自COOH、SO3H、OSO3H、SONHCH3、SONHCH2CH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、PO3H2和OPO3H2)、CONH
‑
C3‑6脂环、卤素或者是R9。7.如权利要求6所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少一个是R9并且R9是被一个或多个羟基、砜、C1‑3烷基、氨基、烷氧基、羧酸根或烷基羰基取代的含N、O和/或S的杂环基团。8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在R3、R5和R6是H的情况下，R4不是COOH、C(＝O)NHOH、C(＝O)NHO
‑
四氢吡喃或被NH2取代的CONH
‑
芳基。9.如权利要求6所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少一个是R9并且R9选自以下：
任选地还包含与吡啶基团连接的烷基、氨基、酰胺、烷氧基、醚或酮桥。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是R9，并且R3、R5和R6是H。11.如权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素，苯基或任选地被一个或多个选自卤素、CN、OH、O
‑
C1‑6烷基、NH2、COOH、C2‑5羧酸根、CONH2和卤代烷基的基团取代的杂环；R2、R3、R5和R6都是H；并且R4选自以下：12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：N
‑
(6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(6
‑
苯基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺，N
‑
(6
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑东，龙易，俞鸣锋，萨拉，
申请(专利权)人：常州千红生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：