免疫逃避性肿瘤的治疗制造技术

本公开提供了单独地或与癌症治疗剂组合地使用表面官能化颗粒来治疗免疫逃避性癌症的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫逃避性肿瘤的治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月30日提交的美国临时申请63/018,026以及于2019年7月31日提交的美国临时申请62/881,326的优先权和权益，出于所有目的，它们各自的内容据此全文以引用方式并入。


[0003]本公开一般涉及单独地或与抗癌治疗剂组合地使用表面官能化颗粒来治疗肿瘤的方法。

技术介绍

[0004]过去十年的研究明确地证实了长期存在的假设，即免疫系统能够增强有效的抗肿瘤反应
(1
‑
3)
。成功的免疫介导的肿瘤细胞清除取决于多种免疫细胞类型如抗原呈递细胞(APC)(例如，巨噬细胞和树突状细胞)、其他髓样细胞(例如，单核细胞和嗜中性粒细胞)，以及效应细胞(例如，B细胞、T细胞、NKT细胞和NK细胞)的总体活性
(3
‑
9)
。然而，肿瘤细胞能够演变为导致免疫系统逃避的机制。促进肿瘤免疫逃避性的一个主要机制是抑制抗肿瘤免疫功能的蛋白质和可溶性因子(例如，PD
‑
L1、CD47和TGF
‑
β)的表达
(10
‑
12)
。这些发现导致开发出旨在调节免疫系统以允许持续的抗肿瘤免疫功能的免疫疗法。虽然许多免疫治疗剂已被成功地开发用于临床应用和转化癌症治疗，但仅有一部分患者对免疫疗法有反应，并且许多作出反应的患者发展出对疗法的抗性。例如，仅20
‑
30％的患者对检查点抑制剂(抗PD1/L1)疗法有反应。了解免疫疗法低反应率的潜在机制已导致鉴定出影响治疗成功的细胞和分子决定因素。这些决定因素中重要的是肿瘤的免疫状态、免疫细胞浸润，以及肿瘤突变负荷
(13
‑
15)
。
[0005]肿瘤的免疫状态的特征可广泛地基于肿瘤中免疫细胞(例如，CD4
+
T细胞、CD8
+
T细胞、NK1.1
+
NK细胞、APC、单核细胞和嗜中性粒细胞)浸润的程度、免疫细胞表型(例如，PD
‑1+
、PD
‑
L1
+
和PD
‑
L2
+
)，以及正常免疫细胞功能(例如，IFN
‑
γ、IL
‑
12、IL
‑
15和MHCII的表达)。表现出较高的免疫细胞浸润程度的肿瘤称为免疫“热性”肿瘤。由于免疫疗法依赖于TME中免疫细胞的存在，免疫“热性”肿瘤通常对免疫疗法反应良好并且与有利的结果相关。相比之下，表现出低水平免疫浸润——称为免疫“冷性”(或免疫逃避性、免疫保护、微卫星稳定、微卫星不稳定性低，包含低免疫浸润，包含低肿瘤突变负荷，和/或表现出异质性)的肿瘤对免疫疗法的反应不良
(16,17)
。还与决定肿瘤的免疫状态有关的是肿瘤微环境(TME)中促炎与抗炎介质之间的平衡。例如，TME中抗炎细胞如髓样来源抑制细胞(MDSC)(CD11b
+
Ly6C
HI
或CD11b
+
Ly6G
+
)、M2肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(CD11b
+
F4/80
+
CD206
+
MHCII
LO
)以及MARCO
+
TAM存在的增加导致了TME中的免疫抑制以及抗肿瘤免疫功能的抑制，并且与对疗法的抗性以及不利的疾病结果相关
(18
‑
22)
。
[0006]肿瘤突变负荷(TMB)是影响对免疫疗法的治疗反应的重要肿瘤内在遗传因素。TMB定义为肿瘤基因组中每个编码碱基对的突变总数。携带高突变负荷的肿瘤被认为是高免疫
原性的。频繁基因突变的存在产生肿瘤新抗原，这些肿瘤新抗原可被免疫系统识别，导致激活级联事件，最终诱导抗原特异性抗肿瘤反应。与该假设一致，研究显示出与低TMB相比，高TMB与对免疫疗法的较高反应率相关联
(14,15,23,24)
。因此，肿瘤的TMB状态的确定在癌症的诊断和治疗期间可为有益的。目前的临床实践依赖于微卫星不稳定性(MSI)测试，以深入了解肿瘤的TMB状态
(25)
。MSI是由DNA错配修复系统缺陷所致的遗传超变性病症。高MSI致使肿瘤积聚高突变负荷，并变为高度免疫原性。这样的肿瘤称为MSI
‑
高(MSI
‑
h)肿瘤。因此，MSI
‑
h肿瘤更可能对免疫疗法有反应，有几种免疫疗法被批准专门用于治疗MSI
‑
h肿瘤。相比之下，已发现错配修复熟练的微卫星稳定(MSS)肿瘤是免疫疗法的不良反应者
(12,26,27)
。
[0007]一些最常诊断的癌症(例如，膀胱癌、结肠直肠癌、卵巢癌和胰腺癌)也是最难以治疗的一些。大多数诊断患有癌症的患者具有对一线(例如，放射和/或联合化疗)和二线(例如，抗PD
‑
1/L1)治疗反应不良或者完全无反应的肿瘤。这样的肿瘤的共同特征在于，它们是免疫“冷性”的、免疫保护的，在TME中含有抗炎和免疫抑制介质，具有低TMB，或者是微卫星稳定的(MSS)/MSI
‑
低。肿瘤异质性进一步使治疗复杂化，因为治疗上无反应的肿瘤通常由表现出不同程度因素(例如，免疫浸润、TMB和MSI)的肿瘤细胞异质群体构成，这些因素在决定对疗法的反应中发挥作用
(28,29)
。
[0008]专利技术概述
[0009]本文展示出表面官能化纳米粒子(SFP)针对这样的肿瘤有效：免疫“冷性”、免疫逃避性、免疫保护、免疫“冷性”、微卫星稳定(“MSS”)、微卫星不稳定性低(“MSI”)，具有低免疫浸润，具有低肿瘤突变负荷，和/或表现出异质性。例如但不限于，这样的肿瘤可具有低TMB，MSS/MSI
‑
低，和/或在TME中表现出抗炎或免疫抑制的细胞和分子因子。SFP可抑制肿瘤生长并诱导肿瘤细胞死亡。单独或与其他癌症治疗剂组合施用的SFP可用作多种癌症的有效治疗选项。事实上，如本文所述，SFP不局限于癌症类型，并且可用于治疗特征可为免疫“冷性”、免疫逃避性、免疫保护、免疫“冷性”、微卫星稳定、微卫星不稳定性低、具有低免疫浸润、具有低肿瘤突变负荷和/或表现出异质性，或它们的组合的任何癌症。
[0010]在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括向受试者单独地或与癌症治疗剂组合地施用表面官能化颗粒，其中受试者具有一个或多个肿瘤，所述肿瘤的特征为免疫逃避性、免疫保护、免疫“冷性”、微卫星稳定、微卫星不稳定性低、包含低免疫浸润、包含低肿瘤突变负荷和/或表现出异质性。
[0011]在各种实施方案中，表面官能化颗粒是不含连接的肽或抗原性部分或其他生物活性剂的带负电的颗粒。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗受试者中的癌症的方法，其包括单独地或与癌症治疗剂组合地施用表面官能化颗粒，其中所述受试者具有一个或多个免疫逃避性肿瘤。2.用于治疗受试者中的免疫逃避性肿瘤的方法，其包括：(i)诊断所述受试者为具有免疫逃避性肿瘤，以及(ii)将表面官能化颗粒单独地或与癌症治疗剂组合地施用于所述受试者。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述诊断包括测定与免疫逃避性肿瘤、微卫星稳定性/不稳定性、肿瘤突变负荷、对疗法的抗性、肿瘤异质性、或它们的组合相关的生物标志物/特征。4.根据权利要求2或3所述的方法，其进一步包括(iii)确定所述受试者的肿瘤是否变得免疫应答性，以及然后(iv)将表面官能化颗粒与免疫疗法组合施用。5.用于治疗患有癌症并且先前已接受过免疫疗法或者其中所述癌症是免疫疗法难治性的受试者的方法，其包括向所述受试者单独地或与癌症治疗剂组合地施用表面官能化颗粒。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒包含聚乙醇酸(PGA)聚合物、聚乳酸(PLA)、聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)(PLGA)、聚苯乙烯、壳聚糖、多糖、一种或多种脂质、金刚石、或铁、锌、镉、金、或银。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述表面官能化颗粒是聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)(PLGA)颗粒。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述颗粒包含约1:99至约99:1的聚乳酸:聚乙醇酸比率。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述颗粒包含约50:50、约80:20至约100:0的聚乳酸:聚乙醇酸，或者约50:50、约80:20至约100:0的聚乙醇酸:聚乳酸。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒包含50:50的聚乳酸:聚乙醇酸。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒通过添加一个或多个羧基基团而表面官能化。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒是带负电的颗粒。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述颗粒不含治疗剂。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述颗粒不含连接的肽或抗原性部分或其他生物活性剂。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有
‑
100mV至
‑
1mV的ζ电位。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有
‑
80mV至
‑
30mV的ζ电位。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述表面官能化表面的直径为0.1μm至10μm。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述表面官能化颗粒的直径为400nm至800nm。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述表面官能化颗粒和/或癌症治疗
剂以组合物施用。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个免疫冷性肿瘤。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个肿瘤突变负荷低的肿瘤。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个微卫星稳定的肿瘤。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个微卫星不稳定性低的肿瘤。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个肿瘤免疫浸润低的肿瘤。26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用改变所述肿瘤免疫浸润。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述肿瘤免疫浸润包含抗原呈递细胞、髓样细胞和淋巴样细胞。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗原呈递细胞包含巨噬细胞和/或树突状细胞。29.根据权利要求27所述的方法，其中髓样细胞包含单核细胞、嗜中性粒细胞、髓样来源抑制细胞(MDSC)以及肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述肿瘤相关巨噬细胞包含M1巨噬细胞、M2巨噬细胞和/或MARCO+巨噬细胞。31.根据权利要求27所述的方法，其中淋巴样细胞包含T细胞、B细胞、NK T细胞以及NK细胞。32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用改变抗肿瘤免疫反应。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用改变肿瘤微环境。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述肿瘤微环境包含肿瘤细胞、癌干细胞、免疫细胞以及基质。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述基质包含成纤维细胞、脂肪细胞、内皮、脉管系统、间充质基质细胞和/或细胞外基质。36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用将免疫冷性肿瘤转化为免疫热性肿瘤。37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用减小肿瘤尺寸和/或抑制肿瘤生长。38.根据前述权利要求中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J普伊西斯，A埃尔霍菲，T默西，M博恩，J波多吉尔，
申请(专利权)人：onCOUR制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：