晚期糖基化终产物的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了下式的化合物、其药物组合物以及用于在有需要的受试者中治疗AGE和/或ALE相关并发症或抑制其发展的方法，其中，A、B、G、R2、R6和X如本文所定义和X如本文所定义和X如本文所定义

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】晚期糖基化终产物的抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年8月1日提交的美国临时专利申请号62/881,607和2020年4月7日提交的美国临时专利申请号63/006,706的优先权的权益，将这两个申请通过引用以其整体并入。


[0003]本申请涉及化学、医药、肾病、血管疾病、高脂血症、高血糖症、晚期糖基化终产物、糖尿病并发症和晚期脂质氧化终产物的领域。

技术介绍

[0004]晚期糖基化终产物(AGE)是碳水化合物衍生的化学修饰和交联，其在正常衰老过程中积累在长寿命组织蛋白中。高血糖症期间AGE积累速率的增加与糖尿病长期并发症(包括但不限于视网膜病变、肾病、神经病变、动脉粥样硬化和心血管疾病)的发展有关。此外，AGE形成与许多其他病理学有关，诸如正常衰老过程、关节炎、结缔组织病、淀粉样变性和神经退行性淀粉样疾病，诸如阿尔茨海默氏病。
[0005]晚期脂质氧化终产物(ALE)是脂质衍生的化学修饰和交联，在正常衰老过程中其也会积累在长寿命组织蛋白中，并且与糖尿病和非糖尿病动物两种模型中的高脂血症、血管疾病和肾脏疾病相关。现在已经认识到，一些化合物，诸如N
ε
‑
(羧甲基)赖氨酸(CML)和N
ε
‑
(羧乙基)赖氨酸(CEL)，可能来源于碳水化合物或脂质，因此它们被命名为AGE/ALE。其他化合物，诸如戊糖素，似乎是真正的AGE，而其他化合物，诸如丙二醛
‑
赖氨酸(MDA
‑
Lys)和羟壬烯醛
‑
赖氨酸(HNE
‑
Lys)，被认为是ALE，完全来源于脂质。
[0006]阐明与高血糖症和/或高脂血症相关的AGE和ALE相关并发症的致病机制对于开发治疗和预防它们的合理疗法是至关重要的。然而，对于可能导致这些糖尿病并发症的不同的可能致病机制的相对重要性，目前还没有达成共识。
[0007]最近证明了化合物吡哆胺在体外抑制AGE和ALE两者形成，并且可用于治疗和预防高血糖、高脂血症和高血糖
‑
高脂血症动物模型中的AGE和ALE相关并发症。(参见例如，美国专利序列号5,985,857；WO 00/21516；WO 00/23063)此类并发症包括但不限于糖尿病性肾病、蛋白尿、肾小球清除障碍、视网膜病变、神经病变、动脉粥样硬化、糖尿病相关的高脂血症、蛋白质的氧化修饰、肥胖相关的并发症、主动脉中平滑肌细胞的增殖、冠状动脉闭塞和高血压；以及透析相关病症，包括透析相关心脏发病率和死亡率、透析相关淀粉样变性、透析患者腹膜渗透性的透析相关增加、透析患者的肾衰竭进展和抑制透析患者的超滤衰竭和腹膜破坏。
[0008]然而，本领域仍然需要进一步的选择来在有需要的患者(特别是患有高血糖症和/或高脂血症的患者)中治疗AGE和ALE相关并发症或抑制其发展。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了用于在有需要的受试者中治疗AGE和/或ALE相关并发症或抑制其发展的化合物、药物组合物和方法。
[0010]因此，在一方面，本专利技术提供了如本文所述的新化合物及其药物组合物。在优选的实施方案中，所述方法包括向患有高血糖症和/或高脂血症的受试者施用一种或多种本专利技术的化合物或药物组合物。
[0011]在另一方面，本专利技术进一步提供了治疗病症或抑制病症发展的方法，所述病症包括糖尿病性肾病、蛋白尿、肾小球清除障碍、视网膜病变、神经病变、动脉粥样硬化、糖尿病相关的高脂血症、蛋白质的氧化修饰、关节炎、结缔组织疾病、淀粉样变性、肥胖相关的并发症、主动脉中平滑肌细胞的增殖、冠状动脉闭塞和高血压；以及透析相关病症，包括透析相关心脏发病率和死亡率、透析相关淀粉样变性、透析患者腹膜渗透性的透析相关增加、透析患者的肾衰竭进展和抑制透析患者的超滤衰竭和腹膜破坏。所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
[0012]在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
[0013][0014]其中，
[0015]X是N、N
‑
O或CR1；
[0016]G是
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2或
‑
N(R
G
)2，其中R
G
是氢、(C1‑
C6)烷基或
‑
C(O)(C1‑
C6)烷基；
[0017]A是
[0018][0019]其中
[0020]Y是N；
[0021]Z是CH2、C(H)R
A
、C(R
A
)2、O或NR
A
；
[0022]m是0、1、2或3；
[0023]条件是
[0024]当m是0时，Z是CH2、C(H)R
A
或C(R
A
)2，并且
[0025]当m是2时，Z是O；
[0026]R
A
是(C1‑
C6)烷基、卤素、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
SR
A1
、
‑
S(O)R
A1
、
‑
S(O)2R
A1
、
‑
COOR
A1
、
‑
CON(R
A1
)2或
‑
(C1‑
C6)烷基
‑
OR
A1
，
[0027]其中R
A1
是氢、(C1‑
C6)烷基或
‑
C(O)(C1‑
C6)烷基，或者两个R
A1
与它们所附接的N原子一起形成吗啉基；并且
[0028]n是0、1、2、3、4、5或6；
[0029]B具有下式，
[0030][0031]其中
[0032]环D是(i)单环的，并且
[0033](ii)不饱和的或芳族的；
[0034]R
C
’
是氢；
[0035]G1是O、S、N或NR
N
’
；
[0036]G2和G3各自独立地是N、O、CR3、C(R3)2或NR
N
’
，其中每个R3独立地是
‑
Z3‑
M
‑
Z4‑
R
Z
，其中M是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是N、N
‑
O或CR1；G是
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2或
‑
N(R
G
)2，其中R
G
是氢、(C1‑
C6)烷基或
‑
C(O)(C1‑
C6)烷基；A是其中Y是N；Z是CH2、C(H)R
A
、C(R
A
)2、O或NR
A
；m是0、1、2或3；条件是当m是0时，Z是CH2、C(H)R
A
或C(R
A
)2，并且当m是2时，Z是O或NR
A
；R
A
是(C1‑
C6)烷基、卤素、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
SR
A1
、
‑
S(O)R
A1
、
‑
S(O)2R
A1
、
‑
COOR
A1
、
‑
CON(R
A1
)2或
‑
(C1‑
C6)烷基
‑
OR
A1
，其中R
A1
是氢、(C1‑
C6)烷基或
‑
C(O)(C1‑
C6)烷基，或者两个R
A1
与它们所附接的N原子一起形成吗啉基；并且n是0、1、2、3、4、5或6；B具有下式，其中环D是(i)单环的，并且(ii)不饱和的或芳族的；R
C
’
是氢；G1是O、S、N或NR
N
’
；G2和G3各自独立地是N、O、CR3、C(R3)2或NR
N
’
，其中每个R3独立地是
‑
Z3‑
M
‑
Z4‑
R
Z
，其中M是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
或不存在，Z3和Z4独立地是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
N3
)
‑
或不存在，其中R
N3
是氢、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C1‑
C6)炔基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C3‑
C8)环烷酰基、杂环酰基、芳酰基、杂芳酰基、(C1‑
C6)烷氧羰基或芳基(C1‑
C6)烷氧羰基，其中
R
N3
任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地为卤素、
‑
OH、氨基、(C1‑
C6)烷基氨基、(C1‑
C6)二烷基氨基、
‑
NO2、
‑
CN、(C1‑
C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷酰基或芳酰基；R
Z
是
‑
H、
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C2‑
C6)烯基、
‑
(C1‑
C6)炔基或
‑
(C1‑
C6)卤代烷基、
‑
(C3‑
C8)环烷基、
‑
(C1‑
C6)烷基芳基、
‑
杂环基、
‑
芳基或
‑
杂芳基，其中R
Z
任选地被至少一个R
Z
’
取代，其中每个R
Z
’
独立地为
‑
卤素、
‑
OR、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)R、
‑
C(O)NR2、
‑
S(O)2R、
‑
OS(O)2R、
‑
氰基、
‑
硝基、
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)卤代烷基、
‑
(C3‑
C8)环烷基、
‑
杂环烷基或杂芳基，条件是当M是
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
或不存在时，Z3和Z4中的至少一个也不存在；或者两个R3合在一起是氧代；R
N
’
是氢或(C1‑
C6)烷基；键a、b、c、d和e独立地是单键或双键，条件是(i)环D中没有两个连续的原子都是氧；(ii)没有两个连续的键都是双键；(iii)如果a或b是双键，则R
C
’
不存在；并且(iv)如果a或e是双键，则R
N
’
不存在；(v)如果b或c是双键，则G1不是O或S；(vi)如果c或d是双键，则G2不是O；(vii)如果d或e是双键，则G3不是O；R1、R2和R6独立地是氢、卤素、
‑
NO2、
‑
CN或R
C
，条件是当X＝CR1时，(i)R2、R6和R
N1
不是苯基；(ii)R
C
不是芳基、杂芳基、杂环基或(C2‑
C6)烯基(iii)和G1＝N一起，则G2不是O；以及(iv)两个R
C
一起不能形成氧代；并且条件是当X＝N时，并且(i)G1是N，G3是CR3，并且G2是N，并且键b和d各自是双键，所有这些同时发生；或者(ii)G1是N，G3是C(O)，G2是NR
N
’
，并且键b是双键，所有这些同时发生；R2或R6不是
‑
NH
‑
芳基或
‑
NH
‑
杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N，并且G是
‑
OH。3.根据权利要求2所述的化合物，其中B是芳族的；并且G1是O、S、N或NR
N
’
；并且G2和G3各自独立地是O、N或CR3。4.根据权利要求3所述的化合物，其中B是咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基或异噁唑基，其中每个碳原子被R3取代。5.根据权利要求4所述的化合物，其中B是咪唑基，其中每个碳原子被R3取代。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中每个R3独立地是R
Z3
，其中R
Z3
是氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)烷基芳基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R
Z3
任选地被至少一个R
Z3
’
取代，其中每个R
Z3
’
独立地是卤素、氰基、
‑
OR、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)R、
‑
C(O)NR2、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基或杂环烷基，其中每个R独立地是氢、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)卤代烷基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R6各自是氢、卤素、
‑
NO2、
‑
CN或R
Z6
，其中R
Z6
是(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)烷基芳基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R
Z6
任选地被至少一个R
Z6
’
取代，其中每个R
Z6
’
独立地是卤素、
‑
OR、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)R、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)卤代烷基，其中每个R独立地是氢、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)卤代烷基。8.根据权利要求5所述的化合物，其中R
N
’
是氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基、(C3‑
C8)环烷酰基、杂环酰基、芳酰基、杂芳酰基、(C1‑
C6)烷氧羰基或芳基(C1‑
C6)烷氧羰基，其中R
N'
任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、
‑
OR
N”、
‑
NR
N”2
、
‑
NO2、
‑
CN、(C1‑
C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基、(C3‑
C8)环烷基或(C1‑
C6)卤代烷基，其中每个R
N”独立地是氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。9.根据权利要求5所述的化合物，其中A是其中n是0、1、2或3。10.根据权利要求5所述的化合物，其中A是11.根据权利要求5所述的化合物，其中A是12.根据权利要求9
‑
11中任一项所述的化合物，其中R
A
是(C1‑
C6)烷基、卤素或
‑
(C1‑
C6)烷基
‑
OR
A1
，其中R
A1
是氢或(C1‑
C6)烷基。13.根据权利要求2所述的化合物，其中B不是芳族的，并且G1、G2和G3各自独立地是O、N、CR3、C(R3)2或N(R
N
’
)。14.根据权利要求13所述的化合物，其中B是吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、三唑烷基或四唑烷基，其中
每个碳被两个R3取代，并且每个氮被R
N'
取代。15.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R3独立地是R
Z3
，其中R
Z3
是氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)烷基芳基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R
Z3
任选地被至少一个R
Z3
’
取代，其中每个R
Z3
’
独立地是
‑
卤素、
‑
氰基、
‑
OR、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)R、
‑
C(O)NR2、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基或杂环烷基。16.根据权利要求14所述的化合物，其中R2和R6各自是氢、卤素、
‑
NO2、
‑
CN或
‑
R
Z6
，其中R
Z6
是(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C6)烷基芳基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R
Z6
任选地被至少一个R
Z6
’
取代，其中每个R
Z6
’
独立地是卤素、
‑
OR、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)R、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)卤代烷基，其中R
Z6'
任选地被一个或多个R'取代。17.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R
N'
是氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷酰基、(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基、(C3‑
C8)环烷酰基、杂环酰基、芳酰基、杂芳酰基、(C1‑
C6)烷氧羰基或芳基(C1‑
C6)烷氧羰基，其中R
N'
任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地是卤素、
‑
OR
N”、
‑
NR
N”2
、
‑
NO2、
‑
CN、(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉贾，
申请(专利权)人：普拉特戈公司，
类型：发明
国别省市：