CD73抑制剂的结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD73抑制剂的结晶形式
[0001]本专利技术涉及5
‑
[5
‑
[2
‑
异丙基环丙基]‑6‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]‑
1H
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮的结晶形式，和包含它们的药物组合物，其抑制CD73的活性，并且可用于治疗癌症。
[0002]CD73，也称为5
’‑
核苷酸酶或外
‑5’
核苷酸酶(EC 3.1.3.5)，是将5
’
单核苷酸转化为核苷的酶。CD73在许多组织中表达，并且在癌组织中上调，并且CD73途径通过腺苷受体信号传导限制抗肿瘤T细胞免疫来促进肿瘤生长(Zhang B,Cancer Research 2010；70：6407
‑
6411；Antonioli L等人,Drug Discovery Today 2017；22：1686
‑
1696)。CD73
‑
缺陷小鼠具有提高的抗肿瘤免疫，并且对试验转移有抗性(Stagg J等人，Cancer Research 2011；71：2892
‑
2900)。由肿瘤CD73产生的细胞外腺苷在肿瘤微环境中积累，损害抗肿瘤T细胞免疫(Zhang B；Antonioli L)，并且与肿瘤的免疫逃避、增殖、迁移、新血管形成、转移和肿瘤细胞的化学抗性有关(Inoue Y等人，Oncotarget 2017；8：8738
‑
8751)。还报道了升高的CD73表达与增加的免疫抑制有关(Jin D等人,Cancer Res.70：2245
‑
2255(2010))。
[0003]因此，CD73途径发挥免疫抑制作用，并且已经提示阻断CD73途径可以用于治疗癌症(Allard D等人,Immunotherapy 2016；8：145
‑
163)。CD73抑制剂用于治疗癌症的临床试验(Hay CM等人,Oncoimmunol.2016；5(8)：e1208875；Allard D)。
[0004]名称为“CD73抑制剂”的美国申请16/481,146是国际申请号PCT/US2019/019074的美国国家阶段，并且公开了某些CD73抑制剂分子，包括化合物：
[0005][0006](式I，其为5
‑
[5
‑
[2
‑
异丙基环丙基]‑6‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]‑
1H
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮)。
[0007]因此，本专利技术提供了以下化合物的结晶形式
[0008][0009](5
‑
[5
‑
[2
‑
异丙基环丙基]‑6‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]‑
1H
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮)。
[0010]在优选的实施方案中，结晶形式是以下化合物的结晶形式
[0011][0012](5
‑
[5
‑
[(1S,2R)
‑2‑
异丙基环丙基]‑6‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]‑
1H
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮。
[0013]本专利技术还提供了药物组合物，其包含化合物5
‑
[5
‑
[2
‑
异丙基环丙基]‑6‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]‑
1H
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮的结晶形式，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或
赋形剂。在优选的实施方案中，药物组合物包含5
‑
[5
‑
[(1S,2R)
‑2‑
异丙基环丙基]‑6‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]‑
1H
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮的结晶形式，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0014]结晶形式1
[0015]在一个优选的实施方案中，本专利技术提供了组合物，其包含至少500gm下式化合物的无水结晶形式：
[0016][0017](5
‑
[5
‑
[(1S,2R)
‑2‑
异丙基环丙基]‑6‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]‑
1H
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮)。
[0018]在另一个优选的实施方案中，组合物中的无水结晶形式的特征在于以下至少一种：(a)在X
‑
射线衍射图中衍射角2
‑
θ为4.7
°
的峰，与在11.7
°
、15.8
°
、16.0
°
、26.8
°
和27.2
°
处的一个或多个峰组合；衍射角的允许误差为0.2度；和(b)
13
C固态NMR光谱，其包含在以下位置的参照金刚烷的高场共振(δ＝29.5ppm)的峰：25.4、28.9、43.1、109.3、124.4、128.2和160.7ppm(分别为
±
0.2ppm)。
[0019]在另一个优选的实施方案中，无水结晶形式的特征还在于
13
C固态NMR光谱，其包含在以下位置的参照金刚烷的高场共振(δ＝29.5ppm)的一个或多个峰：16.6、18.3、20.7、22.1、23.9、26.6、27.6、28.1、30.2、31.2、32.2、38.6、39.7、41.2、111.0、112.0、130.7、145.1、146.3、150.1、151.0、153.4、156.7、157.6、158.6、159.3、160.7、163.4、165.9、169.4和170.2ppm(分别为
±
0.2ppm)。
[0020]在另一个优选的实施方案中，无水结晶形式的特征在于
13
C固态NMR光谱，其包含在以下位置的参照金刚烷的高场共振(δ＝29.5ppm)的峰：16.6、18.3、20.7、22.1、23.9、25.4、26.6、27.6、28.1、28.9、30.2、31.2、32.2、38.6、39.7、41.2、43.1、109.3、111.0、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式化合物的结晶形式：其特征在于以下至少一种：(a)在X
‑
射线衍射图中衍射角2
‑
θ为4.3
‑
5.5
°
的峰，与在6.4
°
、9.6
°
、11.0
°
和11.6
°
处的一个或多个峰组合；衍射角的允许误差为0.2度；和(b)
13
C固态NMR光谱，其包含在以下位置的参照金刚烷的高场共振(δ＝29.5ppm)的峰：17.2、28.7、122.0、126.1、143.6和155ppm(分别为
±
0.2ppm)。2.根据权利要求1的结晶形式，其中X
‑
射线衍射图中衍射角2
‑
θ为4.3
‑
5.5
°
的峰位于衍射角2
‑
θ为4.3
°
。3.组合物，其包含根据权利要求1或权利要求2的结晶形式。4.根据权利要求3的组合物，其中组合物是颗粒组合物。5.药物组合物，其包含根据权利要求1或权利要求2的结晶形式，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。6.根据权利要求1或权利要求2的结晶形式，其至少95％不含污染物。7.生产容器，其包含至少1kg的根据权利要求3的组合物。8.下式化合物的半水合物结晶形式：9.根据权利要求8的半水合物结晶形式，其特征在于以下至少一种：(a)在X
‑
射线衍射图中衍射角2
‑
θ为5.0
°
的峰，与在16.4
°
、17.8
°
和26.6
°
处的一个或多个峰组合；衍射角的允许误差为0.2度...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：