IRAK降解剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供化合物、其组合物及其使用方法。所述化合物包含能够与IRAK4结合的IRAK结合部分和降解诱导部分(DIM)。所述DIM可为DTM连接酶结合部分(LBM)或赖氨酸模拟物。所述化合物可用作IRAK蛋白激酶抑制剂且适用于IRAK介导的病症。介导的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IRAK降解剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下的权益：2019年6月28日提交的美国临时申请第62/868,609号、2019年7月17日提交的美国临时申请第62/875,407号、2019年9月30日提交的美国临时申请第62/908,153号、2019年12月6日提交的美国临时申请第62/944,834号、2019年12月17日提交的美国临时申请第62/948,968号、2020年1月9日提交的美国临时申请第62/958,980号、2020年1月23日提交的美国临时申请第62/964,955号、2020年6月18日提交的美国临时申请第63/040,891号，其中的每一个的内容以引用的方式并入本文中。


[0003]本专利技术涉及化合物和方法，其适用于通过由根据本专利技术的化合物泛素化和/或降解调节一或多种白介素
‑
1受体相关激酶(“IRAK”)。本专利技术还提供包括本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗与各种病症的方法。

技术介绍

[0004]泛素
‑
蛋白酶体路径(Ubiquitin
‑
Proteasome Pathway；UPP)是调节关键调节蛋白且降解错误折叠或异常蛋白质的关键路径。UPP在多个细胞过程的占有中心地位，且如果有缺陷或不平衡，那么其引起多种疾病的发病机理。泛素与特定蛋白质底物的共价连接通过E3泛素连接酶的作用实现。
[0005]存在超过600种促进活体内不同蛋白质的泛素化的E3泛素连接酶，其可以分成四个家族：HECT
‑
结构域E3、U
‑
盒E3(U
‑
box E3)、单体RING E3和多亚基E3。一般参见李(Li)等人(公共科学图书馆
·
综合(PLOS One)，2008，3，1487)标题“人类E3泛素连接酶鉴别MULAN(一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3)的全基因组和功能性注解(Genome
‑
wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，a mitochondrial E3 that regulates the organelle
′
s dynamics and signaling)”；伯德森(Berndsen)等人(自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)，2014，21，301
‑
307)标题“泛素E3连接酶机制的新发现(New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism)”；德沙(Deshaies)等人(生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)，2009，78，399
‑
434)标题“RING结构域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases)”；斯帕特(Spratt)等人(生物化学(Biochem.)2014，458，421
‑
437)标题“RBR E3泛素连接酶：新结构、新发现、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases：new structures，new insights，new questions.)”；和王(Wang)等人(自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer.)，2014，14，233
‑
347)标题“F
‑
盒蛋白质在癌症中的作用(Roles of F
‑
box proteins in cancer)”。
[0006]UPP在多种基础细胞过程中重要的短时间存活和调节蛋白的降解中起关键作用，包含调节细胞周期、调节细胞表面受体和离子通道以及抗原呈递。路径已涉及若干种形式的恶性疾病、若干遗传性疾病(包含囊性纤维化、天使综合征(Angelman
′
s syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机理、免疫监视/病毒发病机理和肌肉萎缩的病理
学。许多疾病与异常UPP相关且不利地影响细胞周期和分裂、对应激和胞外调节剂的细胞反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌路径、DNA修复和细胞器的生物发生。
[0007]过程中的畸变最近已涉及若干疾病(先天性和后天性的)的发病机理。这些疾病属于两个主要群组：(a)由伴随某些蛋白质的所得稳定的功能缺失引起的那些疾病，和(b)由功能增加，即蛋白质靶标的异常或加速降解引起的那些疾病。
[0008]UPP用于诱导选择性蛋白质降解，包含使用融合蛋白以人工地使靶蛋白和合成小分子探针泛素化来诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物，通过其募集到E3泛素连接酶和后续泛素化诱导所选择蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些药物样分子提供对蛋白质表达的暂时控制的可能性。这类化合物能够在添加到细胞或向动物或人类投予时诱导所关注蛋白质的失活，且可以适用作生物化学试剂且产生通过去除病原性或致癌蛋白质来治疗疾病的新颖范例(克鲁斯(Crews)C，化学与生物学(Chemistry&Biology)，2010，17(6)：551
‑
555；申可洛斯JS二世(Schnnekloth JS Jr.)，化学生物化学(Chembiochem)，2005，6(1)：40
‑
46)。
[0009]在所属领域中仍存在对疾病，尤其增生和癌症，如多发性骨髓瘤的有效治疗的需求。然而，非特异性作用以及完全没有能力靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是研发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解以靶向癌症相关蛋白质(如白介素
‑
1受体相关激酶(“IRAK”))的小分子治疗剂具有作为治疗剂的前景。因此，仍需要发现呈适用作治疗剂的IRAK降解剂的化合物。

技术实现思路

[0010]本申请涉及新颖双官能化合物，其用于将IRAK激酶募集到E3泛素连接酶以进行降解，和其制备方法和用途。确切地说，本公开提供双官能化合物，其可用作IRAK激酶的靶向泛素化的调节剂的效用，所述IRAK激酶随后被如本文所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其可用作IRAK激酶的靶向泛素化的诱导剂，其随后被如本文所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文提供的化合物的优点在于广泛范围的药理学活性是可能的，符合IRAK激酶的降解/抑制。此外，本说明书提供使用有效量的如本文所描述的化合物来治疗或改善疾病病状(如癌症，例如多发性骨髓瘤)的方法。
[0011]本申请进一步涉及通过使用双官能分子来靶向降解IRAK激酶，其包含具有以下通式I的将降解诱导部分与结合IRAK激酶的配体连接的双官能分子：
[0012][本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：IRAK为能够与IRAK4结合的IRAK结合部分，所述式I化合物为式I
″‑
a化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每一个R
x
独立地为氢、氘、R
z
、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
CFR2、
‑
CF2R、
‑
CF3、
‑
CR2(OR)、
‑
CR2(NR2)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(S)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
N
+
(O
‑
)R2、
‑
OP(O)R2、
‑
OP(O)(OR)2、
‑
OP(O)(OR)NR2、
‑
OP(O)(NR2)2、
‑
P(O)R2、
‑
SiR3、
‑
Si(OR)R2或或两个R
x
基团任选地一起形成任选地被取代的具有0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元部分不饱和稠环或芳基稠环，或具有0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3
‑
5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环，每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1‑6脂族基；苯基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳环，或：同一原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环、螺或杂芳环；每一个R
y
独立地为氢、氘、R
z
、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
CFR2、
‑
CF2R、
‑
CF3、
‑
CR2(OR)、
‑
CR2(NR2)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(S)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
OP(O)R2、
‑
OP(O)(OR)2、
‑
OP(O)(OR)NR2、
‑
OP(O)(NR2)2、
‑
SiR3、
‑
SF5或或单R
y
和单R
x
任选地与其中间原子一起形成具有1
‑
10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8
‑
20元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环或双环；每一个R
z
独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1‑6脂族基；苯基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
9元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环或
螺环；和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳环；环P和环Q任选地为独立地选自以下的稠合环：苯基或苯并基；具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子4
‑
7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳环，其中环P和环Q独立地且任选地被1
‑
2个氧代基取代；环T选自：苯基；具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1
‑
2个氧代基取代；L
x
为共价键或C1‑3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1
‑
2个亚甲基单元独立地且任选地被
‑
Cy
x
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
CR2‑
、
‑
CRF
‑
、
‑
CF2‑
、
‑
NR
‑
、
‑
N＝CR
‑
、
‑
CR＝CR
‑
或
‑
S(O)2‑
置换，其中
‑
CR2‑
、
‑
CRF
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
N＝CR
‑
或
‑
CR＝CR
‑
的R可与R
x
或R
y
组合以形成具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
‑
Cy
x
‑
为选自以下的任选地被取代的环：具有0
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中
‑
Cy
x
‑
任选地被1
‑
2个氧代基取代；X为共价键或具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；为单键或双键；x为0、1、2、3或4；y为0、1、2、3或4；L为共价键或二价饱和或不饱和的直链或分支链C1‑
50
烃链，其中L的0
‑
6个亚甲基单元独立地被以下置换：
‑
C(D)(H)
‑
、
‑
C(D)2‑
、
‑
Cy
‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
Si(R)2‑
、
‑
Si(OH)(R)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(O)(OR)
‑
、
‑
P(O)(R)
‑
、
‑
P(O)(NR2)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
OC(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)O
‑
、、其中每一个
‑
Cy
‑
独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8
‑
10元双环亚芳基；4
‑
7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4
‑
11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8
‑
10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8
‑
10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元亚杂芳基；或具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环亚杂芳基，和r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及DIM为降解诱导部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为以下中的任一个：式I
‑
c
‑
1、I
‑
c
‑
2、I
‑
c
‑
3、I
‑
c
‑
4、I
‑
c
‑
5、I
‑
c
‑
6、I
‑
c
‑
7、I
‑
d
‑
1、I
‑
d
‑
2、I
‑
d
‑
3、I
‑
d
‑
4、I
‑
e
‑
1、I
‑
f
‑
1、I
‑
f
‑
2、I
‑
f
‑
3、I
‑
g
‑
1、I
‑
h
‑
1或I
‑
h
‑
2：2：
或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。4.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆cereblonE3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I
‑
aa：或其药学上可接受的盐，其中：X1为选自以下的二价部分：共价键、
‑
CH2‑
、
‑
CHCF3‑
、
‑
SO2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
P(O)R
‑
、
‑
P(O)OR
‑
、
‑
P(O)NR2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
或X2为碳原子或硅原子；X3为选自以下的二价部分：
‑
CR2‑
、
‑
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
Si(R2)
‑
；R1为氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
N(R)2、
‑
P(O)(OR)2、
‑
P(O)(NR2)OR、
‑
P(O)(NR2)2、
‑
Si(OH)2R、
‑
Si(OH)(R)2、
‑
Si(R)3或任选地被取代的C1‑4脂族基；每一个R2独立地为氢、氘、
‑
R6、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
N(R)2、
‑
Si(R)3、
‑
S(O)2R、
‑
S
(O)2N(R)2、
‑
S(O)R、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)N(R)2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
C(R)2N(R)C(O)R、
‑
C(R)2N(R)C(O)N(R)2、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
OP(O)R2、
‑
OP(O)(OR)2、
‑
OP(O)(OR)(NR2)、
‑
OP(O)(NR2)2‑
、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
NP(O)R2、
‑
N(R)P(O)(OR)2、
‑
N(R)P(O)(OR)(NR2)、
‑
N(R)P(O)(NR2)2或
‑
N(R)S(O)2R；环A为选自以下的双环或三环：环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：6元芳基；含有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1
‑
3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和的杂环基；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；R3选自氢、卤素、
‑
OR、
‑
N(R)2或
‑
SR；
每一个R4独立地为氢、
‑
R6、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2或
‑
N(R)S(O)2R；R5为氢、C1‑4脂族基或
‑
CN；每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1‑6脂族基；苯基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳环；L1为共价键或C1‑3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1
‑
2个亚甲基单元独立地且任选地被
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
C(R)2‑
、
‑
CH(R)
‑
、
‑
C(F)2‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
(C)＝CH
‑
置换；m为0、1、2、3或4；每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1‑6脂族基；苯基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳环，或：同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和、部分不饱和或杂芳环。5.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I
‑
dd：或其药学上可接受的盐，其中：X1为选自以下的二价部分：共价键、
‑
CH2‑
、
‑
CHCF3‑
、
‑
SO2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
P(O)R
‑
、
‑
P(O)OR
‑
、
‑
P(O)NR2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
或X2为碳原子或硅原子；X3为选自以下的二价部分：
‑
CR2‑
、
‑
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
Si(R2)
‑
；R1为氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
NR2、
‑
P(O)(OR)2、
‑
P(O)(NR2)OR、
‑
P(O)(NR2)2、
‑
Si(OH)2R、
‑
Si(OH)(R)2、
‑
Si(R)3或任选地被取代的C1‑4脂族基；环C为选自以下的单环或双环：
R2和R
3a
中的每一个独立地为氢、氘、
‑
R6、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
N(R)2、
‑
Si(R)3、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2N(R)2、
‑
S(O)R、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)N(R)2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
C(R)2N(R)C(O)R、
‑
C(R)2N(R)C(O)N(R)2、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
OP(O)R2、
‑
OP(O)(OR)2、
‑
OP(O)(OR)(NR2)、
‑
OP(O)(NR2)2‑
、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
NP(O)R2、
‑
N(R)P(O)(OR)2、
‑
N(R)P(O)(OR)(NR2)、
‑
N(R)P(O)(NR2)2或
‑
N(R)S(O)2R；环D选自6元芳基；含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和
或部分不饱和碳环基；具有1
‑
3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；每一个R4独立地为氢、
‑
R6、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2或
‑
N(R)S(O)2R；R5为氢、C1‑4脂族基或
‑
CN；每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1‑6脂族基；苯基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳环；L1为共价键或C1‑3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1
‑
2个亚甲基单元独立地且任选地被
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
C(R)2‑
、
‑
CH(R)
‑
、
‑
C(F)2‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
(C)＝CH
‑
置换；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接到和每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1‑6脂族基；苯基；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳环，或：同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4
‑
7元饱和、部分不饱和或杂芳环。6.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I
‑
ff：或其药学上可接受的盐，其中：X1为选自以下的二价部分：共价键、
‑
CH2‑
、
‑
CHCF3‑
、
‑
SO2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
P(O)R
‑
、
‑
P(O)OR
‑
、
‑
P(O)NR2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
或X2为碳原子或硅原子；X3为选自以下的二价部分：
‑
CR2‑
、
‑
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
Si(R2)
‑
；R1为氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
NR2、
‑
P(O)(OR)2、
‑
P(O)(NR2)OR、
‑
P
(O)(NR2)2、
‑
Si(OH)2R、
‑
Si(OH)(R)2、
‑
Si(R)3或任选地被取代的C1‑4脂族基；环C为选自以下的单环或双环：环C为选自以下的单环或双环：
每一个或R2和R
3a
独立地为氢、氘、
‑
R6、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
N(R)2、
‑
Si(R)3、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2N(R)2、
‑
S(O)R、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)N(R)2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
C(R)2N(R)C(O)R、
‑
C(R)2N(R)C(O)N(R)2、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
OP(O)R2、
‑
OP(O)(OR)2、
‑
OP(O)(OR)(NR2)、
‑
OP(O)(NR2)2‑
、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
NP(O)R2、
‑
N(R)P(O)(OR)2、
‑
N(R)P(O)(OR)(NR2)、
‑
N(R)P(O)(NR2)2或
‑
N(R)S(O)2R；环D选自6元芳基；含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1
‑
3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；每一个R4独立地为氢、
‑
R6、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：凯麦拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：