用于ARSA基因转移的腺相关病毒组合物和其使用方法技术

本文提供一种腺相关病毒(AAV)组合物，其可在细胞中表达芳基硫酸酯酶A(ARSA)多肽，由此恢复ARSA基因功能。还提供使用所述AAV组合物的方法，和用于制备所述AAV组合物的包装系统。统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于ARSA基因转移的腺相关病毒组合物和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请案要求2019年6月10日提交的美国临时申请案第62/859,539号、2019年6月25日提交的美国临时申请案第62/866,374号、2019年10月15日提交的美国临时申请案第62/915,523号、2020年1月13日提交的美国临时申请案第62/960,487号、2020年3月10日提交的美国临时申请案第62/987,858号及2020年4月16日提交的美国临时申请案第63/010,970号的权益，其各自以全文引用的方式并入本文中。
[0003]序列表
[0004]本申请案含有序列表，其已以ASCII格式、以电子方式提交并以全文引用的方式并入本文中(所述ASCII副本创建于2020年4月16日，命名为“705151_HMW
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030
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6_ST25.txt”并且大小为295,995个字节)。


技术介绍

[0005]异染性脑白质营养不良(Metachromatic leukodystrophy，MLD)是一种具有较高的未满足的医学需求的致死性溶酶体贮积症。此神经退化性疾病以三种形式(婴儿晚期、青少年及成年人)存在并且由溶酶体酶芳基硫酸酯酶
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A(ARSA)不足引起。ARSA位于称为溶酶体的细胞结构中，其在溶酶体中有助于分解硫苷脂。此酶的不足可引起脑部、脊髓和周边器官中硫苷脂的大量积聚，这导致髓鞘的严重损伤，髓鞘是神经纤维的主要保护层髓鞘产生细胞中的硫苷脂积聚引起整个神经系统(包括脑部、脊髓以及连接脑部及脊髓与肌肉及检测感觉(如触觉、疼痛、热及声音)的感觉细胞的神经)中的白质的进行性损坏。因此，MLD的特征在于中枢神经系统并且接着周围神经系统的进行性轴突髓鞘脱失。这引起获得性功能和/或技能的丧失、张力减退、共济失调、癫痫、失明、听力丧失和过早地死亡。
[0006]在患有异染性脑白质营养不良的人中，白质损伤引起心智功能及运动技能，如行走能力的进行性退化。受影响的个体还出现四肢感觉丧失、失禁、癫痫、麻痹、无法说话、失明和听力丧失。最终，此类个体丧失对其周围环境的感知并变得无反应。尽管神经问题是异染性脑白质营养不良的主要特征，但已报告硫苷脂积聚对其它器官和组织的影响，最常涉及胆囊。
[0007]可藉由几种治疗来管理MLD。例如，用于减少MLD的病征和症状以及缓解相关疼痛的药物。已表明造血干细胞移植可通过引入健康细胞以帮助替代患病细胞来推迟MLD的进展。其它治疗包括用于促进肌肉及关节灵活性以及保持活动范围的物理、职业及言语疗法。然而，尚未能治愈MLD。
[0008]大部分患有MLD的个体具有芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因的突变，并且已鉴别超过110种不同的引起MLD的ARSA突变。每100人中便发现1人具有携带者突变，并且在美国每40,000名活新生儿中便有1名或在全世界每160,000名活新生儿中便有1名受影响。
[0009]基因疗法提供治愈MLD的独特机会。逆转录病毒载体(包括慢病毒载体)能够将核
酸整合到宿主细胞基因组中，由于其对基因组的非靶向插入而产生安全性问题。例如，存在载体破坏肿瘤抑制基因或激活癌基因从而引起恶性肿瘤的风险。实际上，在藉由用γ逆转录病毒载体转导CD34
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骨髓前体来进行的用于治疗X连锁重度联合免疫缺损(SCID)的临床试验中，十名患者中的四名产生白血病(Hacein
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Bey
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Abina等人,《临床研究杂志(J Clin Invest.)》(2008)118(9):3132
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42)。另一方面，非整合载体通常在体内经历表达量不足或表达持续时间不足。
[0010]因此，所属领域中需要改进的基因疗法组合物和方法，其可有效及安全地恢复MLD患者中的ARSA基因功能。

技术实现思路

[0011]本文中提供可恢复细胞中的ARSA基因功能的腺相关病毒(AAV)组合物，以及使用其治疗与ARSA基因功能降低相关的疾病(例如MLD)的方法。还提供用于制备腺相关病毒组合物的包装系统。
[0012]因此，在一个方面中，本公开提供一种用于在细胞中表达芳基硫酸酯酶A(ARSA)多肽的方法，所述方法包含用重组腺相关病毒(rAAV)转导细胞，所述重组腺相关病毒包含：(a)AAV衣壳，其包含AAV衣壳蛋白(例如进化枝F衣壳蛋白)；和(b)转移基因组，其包含可操作地连接于以沉默方式改变的ARSA编码序列的转录调节元件。
[0013]在某些实施例中，细胞为神经元和/或神经胶质细胞。在某些实施例中，细胞为中枢神经系统和/或周围神经系统的神经元和/或神经胶质细胞。在某些实施例中，细胞为选自由以下组成的群组的中枢神经系统区域的细胞：脊髓、运动皮质、感觉皮质、海马、壳核、小脑(任选地，小脑核)和其任何组合。在某些实施例中，细胞为选自由以下组成的群组的细胞：运动神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、中枢神经系统中的大脑皮质的细胞、周围神经系统的感觉神经元、施万细胞(Schwann cell)和其任何组合。在某些实施例中，细胞是在哺乳动物受试者中，并且以有效转导受试者中的细胞的量向受试者施用AAV。
[0014]在另一方面中，本公开提供一种用于治疗患有异染性脑白质营养不良(MLD)的受试者的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的rAAV，其包含：(a)AAV衣壳，其包含AAV衣壳蛋白(例如进化枝F衣壳蛋白)；和(b)转移基因组，其包含可操作地连接于以沉默方式改变的ARSA编码序列的转录调节元件。
[0015]在某些实施例中，以沉默方式改变的ARSA编码序列编码SEQ ID NO:23中所阐述的氨基酸序列。在某些实施例中，以沉默方式改变的ARSA编码序列包含SEQ ID NO:14、62或72中所阐述的核苷酸序列。
[0016]在某些实施例中，转录调节元件包含选自由以下组成的群组的一种或多种元件：巨细胞病毒(CMV)增强子元件、鸡β
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肌动蛋白(CBA)启动子、小型鸡β
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肌动蛋白(SmCBA)启动子、钙调蛋白1(CALM1)启动子、蛋白脂质蛋白质1(PLP1)启动子、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)启动子、突触蛋白2(SYN2)启动子、金属硫蛋白3(MT3)启动子和其任何组合。在某些实施例中，转录调节元件包含与选自由以下组成的群组的序列至少90％一致的核苷酸序列：SEQ ID NO:25、32、36、54、55和58。在某些实施例中，转录调节元件包含选自由以下组成的群组的核苷酸序列：SEQ ID NO:25、32、36、54、55和58。在某些实施例中，转录调节元件自5'到3'包含SEQ ID NO:58、25和32中所阐述的核苷酸序列。在某些实施例中，转录调节元件
包含SEQ ID NO:36中所阐述的核苷酸序列。
[0017]在某些实施例中，转移基因组还包含位于以沉默方式改变本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在细胞中表达芳基硫酸酯酶A(ARSA)多肽的方法，所述方法包含用重组腺相关病毒(rAAV)转导所述细胞，所述重组腺相关病毒包含：(a)AAV衣壳，其包含AAV衣壳蛋白；和(b)转移基因组，其包含可操作地连接于以沉默方式改变的ARSA编码序列的转录调节元件。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞是神经元和/或神经胶质细胞，任选地其中所述细胞是中枢神经系统和/或周围神经系统的神经元和/或神经胶质细胞。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞为选自由以下组成的群组的中枢神经系统区域的细胞：脊髓、运动皮质、感觉皮质、海马、壳核、小脑，任选地小脑核，和其任何组合。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞为选自由以下组成的群组的细胞：运动神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、中枢神经系统中的大脑皮质的细胞、周围神经系统的感觉神经元、施万细胞(Schwann cell)和其任何组合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述细胞在哺乳动物受试者中并且以有效转导所述受试者中的所述细胞的量向所述受试者施用所述AAV。6.一种用于治疗患有异染性脑白质营养不良(MLD)的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的rAAV，所述rAAV包含：(a)AAV衣壳，其包含衣壳蛋白；和(b)转移基因组，其包含可操作地连接于以沉默方式改变的ARSA编码序列的转录调节元件。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述以沉默方式改变的ARSA编码序列编码SEQ ID NO:23中所阐述的氨基酸序列。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述以沉默方式改变的ARSA编码序列包含SEQ ID NO:14、62或72中所阐述的核苷酸序列。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转录调节元件包含选自由以下组成的群组的一种或多种元件：巨细胞病毒(CMV)增强子元件、鸡β
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肌动蛋白(CBA)启动子、小型鸡β
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肌动蛋白(SmCBA)启动子、钙调蛋白1(CALM1)启动子、蛋白脂质蛋白质1(PLP1)启动子、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)启动子、突触蛋白2(SYN2)启动子、金属硫蛋白3(MT3)启动子和其任何组合。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转录调节元件包含与选自由以下组成的群组的序列至少90％一致的核苷酸序列：SEQ ID NO:25、32、36、54、55和58。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转录调节元件包含选自由以下组成的群组的核苷酸序列：SEQ ID NO:25、32、36、54、55和58。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转录调节元件从5'到3'包含SEQ ID NO:58、25和32中所阐述的核苷酸序列。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转录调节元件包含SEQ ID NO:36中所阐述的核苷酸序列。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转移基因组还包含位于所述以沉默方式改变的ARSA编码序列3'的聚腺苷酸化序列。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述聚腺苷酸化序列为外源性聚腺苷酸化序列。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述外源性聚腺苷酸化序列为SV40聚腺苷酸化序列。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述SV40聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO:42中所阐述的核苷酸序列。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转移基因组还包含填充序列。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转移基因组还包含位于所述以沉默方式改变的ARSA编码序列3'的填充序列。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述填充序列位于所述聚腺苷酸化序列3'。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转移基因组包含选自由以下组成的群组的序列：SEQ ID NO:41、44、46、65、67、75和79。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转移基因组还包含所述基因组5'的5'反向末端重复(5'ITR)核苷酸序列，和所述基因组3'的3'反向末端重复(3'ITR)核苷酸序列。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述5'ITR核苷酸序列与SEQ ID NO:18具有至少95％序列一致性，并且所述3'ITR核苷酸序列与SEQ ID NO:19具有至少95％序列一致性。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述5'ITR核苷酸序列与SEQ ID NO:26具有至少95％序列一致性，并且所述3'ITR核苷酸序列与SEQ ID NO:27具有至少95％序列一致性。25.根据权利要求22所述的方法，其中所述5'ITR核苷酸序列与SEQ ID NO:18具有至少95％序列一致性，并且所述3'ITR核苷酸序列与SEQ ID NO:57具有至少95％序列一致性。26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转移基因组包含选自由以下组成的群组的核苷酸序列：SEQ ID NO:47、48、49、68、69、76和80。27.根据权利要求5至25中任一项所述的方法，其中异染性脑白质营养不良与芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因突变相关。28.根据权利要求6至27中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述衣壳蛋白包含与SEQ ID NO:2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16或17的氨基酸203
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736的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列。30.根据权利要求29所述的方法，其中：所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸206的氨基酸为C；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸296的氨基酸为H；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸312的氨基酸为Q；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸346的氨基酸为A；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸464的氨基酸为N；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸468的氨基酸为S；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸501的氨基酸为I；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸590的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸626的氨基酸为G或Y；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸681的氨基酸为M；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸687的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸690的氨基酸为K；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸706的氨基酸为C；或所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸718的氨基酸为G。
31.根据权利要求30所述的方法，其中：(a)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸626的氨基酸为G，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸718的氨基酸为G；(b)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸296的氨基酸为H，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸464的氨基酸为N，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸681的氨基酸为M；(c)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸687的氨基酸为R；(d)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸346的氨基酸为A，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R；或(e)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸501的氨基酸为I，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸706的氨基酸为C。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述衣壳蛋白包含SEQ ID NO:2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16或17的氨基酸203
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736的氨基酸序列。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述衣壳蛋白包含与SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16或17的氨基酸138
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736的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列。34.根据权利要求33所述的方法，其中：所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸151的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸160的氨基酸为D；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸206的氨基酸为C；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸296的氨基酸为H；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸312的氨基酸为Q；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸346的氨基酸为A；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸464的氨基酸为N；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸468的氨基酸为S；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸501的氨基酸为I；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸590的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸626的氨基酸为G或Y；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸681的氨基酸为M；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸687的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸690的氨基酸为K；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸706的氨基酸为C；或所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸718的氨基酸为G。35.根据权利要求34所述的方法，其中：(a)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸626的氨基酸为G，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸718的氨基酸为G；(b)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸296的氨基酸为H，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸464的氨基酸为N，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸681的氨基酸为M；
(c)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸687的氨基酸为R；(d)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸346的氨基酸为A，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R；或(e)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸501的氨基酸为I，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸706的氨基酸为C。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述衣壳蛋白包含SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16或17的氨基酸138
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736的氨基酸序列。37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述衣壳蛋白包含与SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17的氨基酸1
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736的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列。38.根据权利要求37所述的方法，其中：所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸2的氨基酸为T；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸65的氨基酸为I；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸68的氨基酸为V；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸77的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸119的氨基酸为L；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸151的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸160的氨基酸为D；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸206的氨基酸为C；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸296的氨基酸为H；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸312的氨基酸为Q；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸346的氨基酸为A；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸464的氨基酸为N；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸468的氨基酸为S；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸501的氨基酸为I；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸590的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸626的氨基酸为G或Y；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸681的氨基酸为M；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸687的氨基酸为R；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸690的氨基酸为K；所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸706的氨基酸为C；或所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸718的氨基酸为G。39.根据权利要求38所述的方法，其中：(a)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸2的氨基酸为T，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸312的氨基酸为Q；(b)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸65的氨基酸为I，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸626的氨基酸为Y；(c)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸77的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸690的氨基酸为K；(d)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸119的氨基酸为L，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸468的氨基酸为S；(e)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸626的氨基酸为G，并且所述衣壳蛋
白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸718的氨基酸为G；(f)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸296的氨基酸为H，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸464的氨基酸为N，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸681的氨基酸为M；(g)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸687的氨基酸为R；(h)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸346的氨基酸为A，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R；或(i)所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸501的氨基酸为I，所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸505的氨基酸为R，并且所述衣壳蛋白中对应于SEQ ID NO:16的氨基酸706的氨基酸为C。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述衣壳蛋白包含SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17的氨基酸1
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736的氨基酸序列。41.一种rAAV，其包含：(a)AAV衣壳，其包含AAV衣壳蛋白；和(b)转移基因组，其包含可操作地连接于以沉默方式改变的ARSA编码序列的转录调节元件。42.根据权利要求41所述的rAAV，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：TB圣马丁，AB西摩尔，H鲁宾，
申请(专利权)人：同源药物公司，
类型：发明
国别省市：