本发明专利技术公开了一种硝基咪唑类化合物的衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。本发明专利技术通过对硝基咪唑类化合物奥硝唑消旋体的羟基进行衍生化，设计并制备得到了一系列奥硝唑衍生物，本发明专利技术化合物经体外全血代谢试验表明具有良好的药代动力学性质。且化合物本身的化学稳定性较高。稳定性较高。稳定性较高。
【技术实现步骤摘要】
硝基咪唑类化合物的衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求享有申请人于2020年10月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011152821.9，专利技术名称为“一种奥硝唑衍生物、药物组合物及其制备方法和应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
[0003]本专利技术涉及一种硝基咪唑类化合物的衍生物、药物组合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
技术介绍
[0004]奥硝唑(Ornidazole)为Roche开发的第三代硝基咪唑类抗生素，对厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等有抑制作用。奥硝唑药效持续时间长，其血浆消除半衰期为14.4小时，高于甲硝唑的8.4小时和替硝唑的12.7小时，可减少患者服药次数，方便使用；奥硝唑引入临床后，研究人员发现，与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，该品抗感染优势更为明显。致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑；在抗厌氧菌感染方面，最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，用药疗效优于甲硝唑和替硝唑。
[0005]2009年底国内上市左奥硝唑氯化钠注射液，左奥硝唑是奥硝唑的左旋体，是我国自主研发的1类新药，具有较好的抗厌氧菌和抗原虫作用，药理研究发现，右奥硝唑是奥硝唑神经毒性的主要来源，左奥硝唑对小脑细胞无损伤，临床应用不良反应显著降低，安全性大大提高。国内除注射液外，目前还有左奥硝唑口服固体制剂在售。
[0006]磷酸左奥硝唑酯二钠是奥硝唑左旋异构体磷酸酯衍生物的钠盐，为已上市左奥硝唑的前药。左奥硝唑磷酸酯二钠解决了左奥硝唑水溶性差的问题，但是左奥硝唑磷酸酯二钠在水溶液中不稳定，只能制备成冻干制剂解决制剂贮藏中的稳定性，而使用中的稳定性还是不能解决；文献报道左奥硝唑磷酸酯二钠制剂并没有解决注射部位疼痛问题，可能原因是局部钠离子浓度过高或因左奥硝唑磷酸酯二钠快速水解产生的高浓度左奥硝唑引起的，未达到改良的目的。因此，在目前左奥硝唑的研究基础上，存在对左奥硝唑进一步改造的必要性。
技术实现思路
[0007]本专利技术的目的在于提供一种硝基咪唑类化合物的衍生物、药物组合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
[0008]本专利技术主要是通过如下技术方案实现的：
[0009]本专利技术的目的之一是提供了一类硝基咪唑类化合物的衍生物，所述衍生物具有结构式(3)所示结构的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0010][0011]其中，R为氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑8环烷基、5
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基或10元杂芳基或表示连接位点；其中所述C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C1‑
10
烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、5
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基可任选地被一个、两个或更多个卤素、羟基、氨基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、任选被C1‑
10
烷基取代的C6‑
10
芳基或任选被C1‑
10
烷基取代的5
‑
10元杂芳基取代。
[0012]优选地，R为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或基或表示连接位点。
[0013]根据本专利技术的实施方案，结构式(3)所示的化合物选自以下化合物：
[0014][0015]根据本专利技术的实施方案，所述结构式(3)所示的化合物进一步优选自以下化合物及其左旋对映异构体，即1位碳是S构型的异构体。化合物的左旋对映异构体如下所示：
[0016][0017]本专利技术的目的之二是提供一类硝基咪唑类化合物衍生物的制备方法。
[0018]本专利技术提供结构式(3)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法。
[0019]根据本专利技术实施方案，当R为氢或烷基时，结构式(3)所示化合物的制备包括使化合物1与化合物9反应的步骤，其反应式如下：
[0020][0021]其中，X、R均独立地具有上文所述的定义，化合物1选自消旋的、R构型或S构型的奥硝唑。
[0022]其合成方法为：
[0023]在一定温度下，取一定量的奥硝唑、缚酸剂于反应容器中，加入适量反应溶剂混合，然后向反应容器中缓缓加入化合物9，加毕，将反应液在一定温度下搅拌反应一段时间。反应后处理时，将反应液萃取，洗涤，干燥后浓缩，柱层析，得到目标化合物。
[0024]根据本专利技术的实施方案，可向上述反应中加入NaI/KI、相转移催化剂或通过加热加快反应进程。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述制备方法的反应温度为
‑
5～80℃，例如为0～50℃；反应时间为1～8h，例如为2～6h。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还包括后处理步骤。如将反应液浓缩除去溶剂、洗涤、浓缩或蒸馏得到产物。
[0027]根据本专利技术的实施方案，所用缚酸剂可以为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、NaCO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种或多种；反应溶剂可以为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种或几种；所用的相转移催化剂可以为四丁基溴化铵、18
‑
冠
‑
6等。
[0028]根据本专利技术实施方案，当R为根据本专利技术实施方案，当R为表示连接位点时；，结构式(3)所示化合物的制备包括使化合物1与化合物10反应的步骤，其反应式如下：
[0029][0030]其中，X具有上文所述的定义；化合物1选自消旋的、R构型或S构型的奥硝唑。
[0031]其合成方法为：
[0032]将奥硝唑、缚酸剂置于反应容器中，加入反应溶剂混合，然后向反应容器中缓缓加入化合物10，加毕，将反应液搅拌反应；反应后处理时，将反应液萃取，洗涤，干燥后浓缩，柱层析，得到目标化合物。
[0033]根据本专利技术的实施方案，可向上述反应中加入NaI/KI、相转移催化剂或通过加热
加快反应进程。
[0034]根据本专利技术的实施方案，所述制备方法的反应温度为
‑
5～80℃，例如为0～50℃；反应时间为1～8h，例如为2～6h。
[0035]根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还包括后处理步骤。如将反应液浓缩除去溶剂、洗涤、浓缩或蒸馏得到产物。
[0036]根据本专利技术的实施方案，所用缚酸剂可以为无机碱如NaOH、KOH、K2C本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一类硝基咪唑类化合物的衍生物，所述衍生物具有结构式(3)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R为氢、C1‑
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烷基、C2‑
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烯基、C2‑
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炔基、C3‑8环烷基、5
‑
10元杂环基、C6‑
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芳基和5
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10元杂芳基或元杂芳基或表示连接位点；其中所述C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C1‑
10
烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、5
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基可任选地被一个、两个或更多个卤素、羟基、氨基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、任选被C1‑
10
烷基取代的C6‑
10
芳基或任选被C1‑
10
烷基取代的5
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10元杂芳基取代。2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或表示连接位点。3.根据权利要求2所述的衍生物，其特征在于，结构式(3)所示的化合物选自以下结构：生物，其特征在于，结构式(3)所示的化合物选自以下结构：优选地，结构式(3)所示的化合物优选其左旋对映异构体，选自以下结构：
4.权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，结构式(3)所示的化合物的制备包括使化合物1与化合物9反应的步骤，其反应式如下：其中，R为氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑8环烷基、5
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10元杂环基、C6‑
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芳基和5
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10元杂芳基；X选自氯、溴或碘；化合物1选自消旋的、R构型或S构型的奥硝唑；其合成方法为：将奥硝唑、缚酸剂置于反应容器中，加入反应溶剂混合，然后向反应容器中缓缓加入化合物9，加毕，将反应液搅拌反应；反应后处理时，将反应液萃取，洗...
【专利技术属性】
技术研发人员：沙向阳，孙蕴哲，徐丽，叶仕春，尹德燕，
申请(专利权)人：南京锐志生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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