结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌抑制药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于微生物技术领域，公开了结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌抑制药物中的应用。本发明专利技术的结核萘醌为结核分枝杆菌的天然代谢产物，对人体有着良好的适应性，用其抑制铜绿假单胞菌的群体感应系统，不会产生毒性问题；同时结核萘醌的类似物由于与萘醌的分子结构相近，因此对群体感应系统也有抑制作用，且对人体有良好的适应性，使用结核萘醌或其类似物制备的相应药物可以有效地抑制铜绿假单胞菌，进而治疗相关感染性疾病，具有重大临床应用价值。应用价值。应用价值。

【技术实现步骤摘要】
结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌抑制药物中的应用


[0001]本专利技术属于微生物
，具体涉及结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌抑制药物中的应用。

技术介绍

[0002]铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种具有重要研究价值的致病菌：该细菌能够在医院引发大量的急性感染（如肺炎、败血症）和慢性感染（如植入假体感染、插管感染、慢性阻塞性肺疾病感染等），且具有多重耐药性，是在全球范围内导致患者发病率高、死亡率高的六大致病菌之一。群体感应（QS）系统是铜绿假单胞菌毒性调控网络中的一个重要组成部分，对于绿脓菌素和弹性蛋白酶等毒力因子的表达及细菌生物被膜形成和细菌运动具有重要的调控作用，因此与临床细菌感染密切相关。QS调控系统是一种细胞间信号传导的系统，用于不同细菌个体间在多种细菌群体密度中协调彼此行为，被Las、Rhl、Pqs和Iqs四种通路协同调控，3,4
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二羟基
‑2‑
庚基
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喹诺酮（Pseudomonas quinolone signal，PQS）是QS调控系统中重要的信号分子自诱导物。因此如果抑制了群体感应，细菌将更难在宿主中定植并形成生物膜，相关毒力因子表达也相应减少。
[0003]相关技术中防治铜绿假单胞菌感染一般针对生物膜，生物膜抑制剂能够专性抑制微生物的生物膜结构，而不对微生物本身杀灭，因而不会对微生物的生存产生压力，也就不会导致新的“耐药性”产生。目前针对铜绿假单胞菌群体感应的抑制剂和药物较少，且在铜绿假单胞菌的抗菌化合物相关研究中，大多通过化合物库筛选，而抗铜绿化合物往往存在人体药物敏感的潜在药物毒性问题。
[0004]结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌都是在肺部定殖的细菌，共用一个生态位，必然会有一些竞争或协同的关系存在。Z
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100是一种来自结核分枝杆菌菌株青山B的富含多糖的提取物，研究发现其对保护免疫力低下的小鼠免受铜绿假单胞菌感染的影响。给小鼠注射环磷酰胺做成免疫低下模型，然后用不同剂量的Z
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100治疗5天，对照组不做处理，治疗结束后一天，用铜绿假单胞菌对它们进行感染，并对死亡率进行评分，与未处理组相比，处理组的保护能力明显增强，表明结核分枝杆菌的分泌物Z
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100有抑制铜绿假单胞菌的作用。基于此，结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌存在竞争关系，即结核分枝杆菌的天然产物可以抑制铜绿假单胞菌的一些毒性行为。而群体感应系统作为铜绿假单胞菌发挥毒性的重要组成部分，有望从结核分枝杆菌的天然产物中寻找其他抑制细菌（包括铜绿假单胞菌）群体感应系统的分子及其类似物来制备相应药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌群体感应系统抑制药物中的应用，本专利技术的结核萘醌为结核分枝杆菌的天然代谢产物，结核萘醌类似物与结核萘醌有着相似的分子结构，均对人体有良好的适应性。
[0006]本专利技术还提出结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌毒力因子合成抑制药物中的应用。
[0007]本专利技术还提出结核萘醌或其类似物在制备生物膜形成抑制药物中的应用。
[0008]本专利技术还提出结核萘醌或其类似物在制备治疗铜绿假单胞菌感染或所述铜绿假单胞菌引起的疾病的药物中的应用。
[0009]根据本专利技术的一个方面，提出了结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌群体感应系统抑药物中的应用，所述结核萘醌的类似物包括维生素K1、维生素K2或维生素K3中的至少一种；所述维生素K1的化学结构式如下：；所述维生素K2的化学结构式如下：；所述维生素K3的化学结构式如下：。
[0010]根据本专利技术的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：结核萘醌分子是结核分枝杆菌的天然代谢产物，对人体有着良好的适应性，用其抑制铜绿假单胞菌的群体感应系统，不会产生毒性问题；同时，结核萘醌的一些类似物，由于与萘醌的分子结构相近，使得它们也可以对铜绿假单胞菌的群体感应系统有相同的抑制作用，且对人体也有良好的适应性。以结核萘醌或其类似物为原料制备的药物可有效地抑制铜绿假单胞菌，进而治疗相关感染性疾病，具有重大临床应用价值。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，所述结核萘醌的化学结构式如下：。
[0012]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述维生素K2的n值为2、4或7中的任一种。
[0013]所述结核萘醌的类似物主要在肝脏中合成，因此对人体也有良好的适应性，不会产生药物毒性。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述结核萘醌或其类似物与所述铜绿假单胞菌群体感应系统中的信号分子3,4
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二羟基
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庚基
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喹诺酮（PQS）竞争性结合受体蛋白，从而抑制
所述铜绿假单胞菌群体感应系统。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，所述受体蛋白为芳香烃受体蛋白。
[0016]芳香烃受体蛋白（AhR蛋白）是人体一个重要的、高度保守的配体依赖性转录因子，主要调控各种发育和生理功能，包括神经发生、气管和唾液管形成、毒素代谢、昼夜节律、对缺氧的反应和激素受体功能等。AhR可以感知环境毒素和内源性配体，进而诱导脱毒酶活化来调控免疫细胞分化和反应，AhR可以直接识别由铜绿假单胞菌分泌的吩嗪类（QS）分子，从而调节解毒酶、趋化因子和细胞因子基因的表达。
[0017]铜绿假单胞菌的PQS分子和结核分枝杆菌的结核萘醌（Pht）分子都是人体AhR调控蛋白的配体，且铜绿假单胞菌和结核分枝杆菌在肺部共用一个生态位，因此PQS和Pht存在竞争关系，即Pht分子可抑制铜绿假单胞菌中PQS分子的表达，进而可以抑制铜绿假单胞菌的群体感应系统；结核萘醌的类似物，由于与萘醌的分子结构相近，使得它们也可以对铜绿假单胞菌的群体感应系统有相同的抑制作用。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述结核萘醌或其类似物在浓度为500～750nM的范围内对所述铜绿假单胞菌群体感应系统有抑制作用。
[0019]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述信号分子3,4
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二羟基
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庚基
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喹诺酮，在浓度小于2000nM时对所述铜绿假单胞菌群体感应系统具有促进作用；所述结核萘醌或其类似物在浓度为500～750nM的范围内与所述信号分子3,4
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二羟基
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喹诺酮竞争性结合受体蛋白，从而抑制所述铜绿假单胞菌群体感应系统。
[0020]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述信号分子3,4
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庚基
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喹诺酮的浓度在750～1000nM时对所述铜绿假单胞菌群体感应系统的促进作用明显。
[0021]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述结核萘醌或其类似物在浓度为500nM时对所述铜绿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌群体感应系统抑制药物中的应用，其特征在于，所述结核萘醌的类似物包括维生素K1、维生素K2或维生素K3中的至少一种；所述维生素K1的化学结构式如下：；所述维生素K2的化学结构式如下：；所述维生素K3的化学结构式如下：。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结核萘醌的化学结构式如下：。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结核萘醌或其类似物在浓度为500～750nM的范围内对所述铜绿假单胞菌群体感应系统有抑制作用。4.结核萘醌或其类似物在制备铜绿假单胞菌毒力因子合成抑制药物中的应用，其特征在于，所述结核萘醌的类似物包括维生素K1、维生素K2或维生素K3中的至少一种；所述维生素K1的化学结构式如下：；所述维生素K2的化学结构式如下：；所述维生素K3的化学结构式如下：
。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨亮，贾添元，秘先标，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：