人单克隆抗-PD-L1抗体和使用方法技术

本发明专利技术包括结合至PD

【技术实现步骤摘要】
人单克隆抗
‑
PD
‑
L1抗体和使用方法
[0001]本申请是申请日为2013年10月4日，中国国家申请号为201380063513.0，专利技术名称为“人单克隆抗
‑
PD
‑
L1抗体和使用方法”的专利技术申请的分案申请(中国国家申请号为201711156800.2)的继续分案申请。
[0002]相关申请本申请要求提交于2012年10月4日的美国临时申请号61/709,731和提交于2013年3月13日的美国临时申请号61/779,969的优先权和利益，其内容通过引用各自以其整体结合到本文中。
专利

[0003]本专利技术主要涉及抗
‑
PD
‑
L1(也称为程序化细胞死亡1配体1或B7H1)抗体及其使用方法。
[0004]专利技术背景免疫系统必须实现在有效应答以清除致病体和保持耐受以防止自身免疫疾病之间的平衡。T细胞对于保持这种平衡是关键的，并且它们的适当的调节主要通过B7
‑
CD28家族的分子协调。B7家族成员（其行使配体的功能）和CD28家族成员（其行使受体的功能）之间的相互作用提供了关键的正信号，其不仅发起、提高和维持T细胞应答，而且在适当时还促进限制、终止和/或消弱T细胞应答的关键负信号。CD28家族的一个成员，称为PD
‑
1(也称为程序化细胞死亡
‑
1)在活化的T细胞、B细胞和单核细胞上被增量调节。PD
‑
1在B7家族中有两个鉴定出的配体，PD
‑
L1(也称为BH71或程序化细胞死亡
‑
1配体1)和PD
‑
L2。虽然主要在活化的抗原呈递细胞(APC)上发现PD
‑
L2的表达倾向于为更受限的，但PD
‑
L1的表达为更普遍的，包括造血谱系(其包括活化的T细胞、B细胞、单核细胞、树突细胞和巨噬细胞)和外周非淋巴组织(其包括心、骨骼、肌肉、胎盘、肺、肾和肝组织)的细胞。PD
‑
L1的普遍表达暗示它在调节PD
‑
1/PD
‑
L1
‑
介导外周耐受中的重要作用。
[0005]PD
‑
L1和PD
‑
1之间的结合对于T细胞应答的调节具有意义深远的作用。具体而言，PD
‑
L1/PD
‑
1相互作用抑制T细胞增殖和效应子细胞因子（其介导T细胞活性和免疫应答，例如IL
‑
2和IFN
‑
γ）的产生。此负调节功能对于阻止T细胞
‑
介导的自身免疫和免疫病理学是重要的。然而，还已表明，PD
‑
1/PD
‑
L1轴在T细胞衰竭中发挥作用，由此负调节功能抑制T细胞对宿主的危害的应答。对T细胞的长期或慢性抗原刺激可诱导负免疫反馈机制，其抑制抗原特异性应答并导致病原体的免疫逃避。T细胞衰竭还可导致抗原
‑
特异性T细胞自身的渐进性物理缺失（progressive physical deletion）。PD
‑
1的T细胞表达在慢性抗原刺激期间被增量调节，并且其与PD
‑
L1的结合导致在CD4+(T辅助细胞)和CD8+(细胞毒性T淋巴细胞或CTL)T细胞两者中效应子功能的阻断，因此暗示在T细胞衰竭的诱导中PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用。
[0006]最近，已表明一些慢性病毒感染和癌症发展了免疫逃避策略，其通过引起PD
‑
1/PD
‑
L1
‑
介导的T细胞衰竭而特别地利用PD
‑
1/PD
‑
L1轴。多种人肿瘤细胞和肿瘤相关抗原呈递细胞表达高水平的PD
‑
L1，这暗示所述肿瘤诱导T细胞衰竭以逃避抗
‑
肿瘤免疫应答。在慢
NO: 34的V
H
氨基酸序列和含SEQ ID NO: 36的V
L
氨基酸序列；含SEQ ID NO: 38的V
H
氨基酸序列和含SEQ ID NO: 40的V
L
氨基酸序列；含SEQ ID NO: 42的V
H
氨基酸序列和含SEQ ID NO: 44的V
L
氨基酸序列；含SEQ ID NO: 46的V
H
氨基酸序列和含SEQ ID NO: 48的V
L
氨基酸序列；含SEQ ID NO: 50的V
H
氨基酸序列和含SEQ ID NO: 52的V
L
氨基酸序列；或含SEQ ID NO: 54的V
H
氨基酸序列和含SEQ ID NO: 56的V
L
氨基酸序列。
[0013]在一些方面中，抗体具有在10
‑
5 M
‑
10
‑
12 M的范围内的结合亲和力。
[0014]在另一方面中，抗体是双特异性抗体，其还结合至肿瘤
‑
相关抗原、细胞因子或细胞表面受体。例如，所述肿瘤
‑
相关抗原是CAIX。例如，所述细胞因子是IL
‑
10。例如，所述细胞表面受体是CCR4、IL21R、BTLA、HVEM或TIM3。
[0015]本专利技术提供连接至治疗剂的抗体。例如，所述治疗剂是毒素、放射性标记、siRNA、小分子或细胞因子。
[0016]本专利技术提供产生任何上述抗体的细胞。
[0017]本专利技术还提供选择性杀伤肿瘤细胞的方法，其包括将所述细胞与任何上述抗体接触。在一方面中，通过抗体
‑
依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)产生选择性杀伤。在另一方面中，所述肿瘤细胞表达PD
‑
L1。
[0018]本专利技术还提供阻止或逆转T细胞衰竭的方法，其包括向有需要的受试者给予含任何上述抗体的组合物。
[0019]本专利技术还提供提高对抗原的免疫应答的方法，其包括向有需要的受试者给予含任何上述抗体的组合物。在一方面中，抗原是病毒抗原、细菌抗原或肿瘤相关抗原。在另一方面中，所述病毒抗原是HIV。在另外的方面中，所述肿瘤相关抗原是CAIX。在另一方面中，抗体在暴露于抗原之前或之后被给予。在另一方面中，所述抗体的给予引起抗原特异性T细胞活性增加。在另一方面中，T
‑
细胞是效应子T细胞。
[0020]本专利技术还提供治疗或缓解癌症的症状的方法，其包括向有需要的受试者给予含任何上述抗体的组合物。例如，所述癌症是肾细胞癌或乳腺癌。例如，所述癌症是其中过量表达PD
‑
L1的癌症。在另一实例中，所述癌症是诱导T细胞衰竭的癌症。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的人源化单克隆抗体，其具有：a. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列SYGIS (SEQ ID NO:57)、WISAYNGNTNYAQKLED (SEQ ID NO:70)和ALPSGTILVGGWFDP (SEQ ID NO:86)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列TRSSGNIASNYVQ (SEQ ID NO:101)、EDNQRPS (SEQ ID NO:115)和QSYDSSNLWV (SEQ ID NO:127)；b. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序SYALS (SEQ ID NO:58)、AISGGGGSTYYADSVKD (SEQ ID NO:71)和DVFPETFSMNYGMDV (SEQ ID NO:87)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列QGDSLRSYYAS (SEQ ID NO:102)、GKNNRPS (SEQ ID NO:116)和NSRDSSGNHYV (SEQ ID NO:128)；c. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列DYAMH (SEQ ID NO:60)、LISGDGGSTYYADSVKD (SEQ ID NO:73)和VLLPCSSTSCYGSVGAFDI (SEQ ID NO:88)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列GGSDIGRKSVH (SEQ ID NO:103)、SDRDRPS (SEQ ID NO:117)和QVWDNNSDHYV (SEQ ID NO:129)；d. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列NYDMS (SEQ ID NO:61)、RVNWNGGSTTYADAVKD (SEQ ID NO:74)和EFVGAYDL (SEQ ID NO:89)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:104)、DVSNRPS (SEQ ID NO:118)和SSYTSSTLP (SEQ ID NO:130)；e. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列GLYIH (SEQ ID NO:62)、WIIPIFGTANYAQKFED (SEQ ID NO:75)和GLRWGIWGWFDP (SEQ ID NO:90)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列RASQSIGNSLA (SEQ ID NO:105)、GASSRAT (SEQ ID NO:119)和QQHTIPTFS (SEQ ID NO:131)；f. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列DNAIS (SEQ ID NO:63)、WIIPIFGKPNYAQKFED (SEQ ID NO:76)和TMVRGFLGVMDV (SEQ ID NO:91)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列RASQGIGSYLA (SEQ ID NO:106)、AASTLQS (SEQ ID NO:120)和QQLNNYPIT (SEQ ID NO:132)；g. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列SYAMS (SEQ ID NO:64)、AISGSGGSTYYADSVKD (SEQ ID NO:77)和DQFVTIFGVPRYGMDV (SEQ ID NO:92)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列SGDKLGNKYAY (SEQ ID NO:107)、QDIKRPS (SEQ ID NO:121)和QTWDNSVV (SEQ ID NO:133)；h. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列SYAIS (SEQ ID NO:57)、WIIPIFGTANYAQKFED (SEQ ID NO:78)和GRQMFGAGIDF (SEQ ID NO:93)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO:108)、EDNQRPS (SEQ ID NO:115)和QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO:134)；i. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列TYALN (SEQ ID NO:65)、RIVPLIGLVNYAHNFED (SEQ ID NO:79)和EVYGGNSDY (SEQ ID NO:94)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列TRSSGNIGTNYVQ (SEQ ID NO:109)、EDYRRPS (SEQ ID NO:122)和QSYHSSGWE (SEQ ID NO:135)；j. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列SHGIT (SEQ ID NO:66)、WISAHNGHASNAQKVED (SEQ ID NO:80)和VHAALYYGMDV (SEQ ID NO:95)；和具有三个CDR的
轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列GGNNIGSKGVH (SEQ ID NO:110)、DDSDRPS (SEQ ID NO:123)和QVWDSSSDHWV (SEQ ID NO:136)；k. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列RHGMH (SEQ ID NO:67)、VISHDGSVKYYADSMKD (SEQ ID NO:81)和GLSYQVSGWFDP (SEQ ID NO:96)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列TRSSGSIASNYVQ (SEQ ID NO:111)、EDNQRPS (SEQ ID NO:115)和QSYDSTTPSV (SEQ ID NO:137)；l. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列SYGIS (SEQ ID NO:58)、WTSPHNGLTAFAQILED (SEQ ID NO:82)和VHPVFSYALDV (SEQ ID NO:97)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列TRSSGSIASNYVQ (SEQ ID NO:112)、EDNQRPS (SEQ ID NO:115)和QSYDGITVI (SEQ ID NO:138)；m. 具有三个CDR的重链，所述CDR分别包括氨基酸序列TYAFS (SEQ ID NO:68)、RIIPILGIANYAQKFED (SEQ ID NO:83)和DGYGSDPVL (SEQ ID NO:98)；和具有三个CDR的轻链，所述CDR分别包括氨基酸序列TRSSGSIASHYVQ (SEQ ID NO:113)、EDNKRPS (SEQ ID...

【专利技术属性】
技术研发人员：WA马拉斯科，J隋，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所公司，
类型：发明
国别省市：