一种用于预测癌症疗效和预后的方法及其装置和应用制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种用于预测癌症疗效和预后的方法及其装置和应用，涉及生物医学技术领域，本发明专利技术通过对样本的基因组特征进行分析和梳理，筛选出了对临床疗效和预后有显著预测作用的分子标志物，通过计算每个样本中分子标志物的状态与治疗方式的匹配度，对治疗方式的疗效和预后进行有效预测，从而使得患者能够及时地选择更有效的治疗方式，在降低治疗成本的情况下，提高了癌症治疗率，延长了患者的生存期限。限。限。

【技术实现步骤摘要】
一种用于预测癌症疗效和预后的方法及其装置和应用


[0001]本专利技术涉及生物医学
，具体而言，涉及一种用于预测癌症疗效和预后的方法及其装置和应用。

技术介绍

[0002]癌症的传统临床治疗手段包括手术、放疗、化疗及其靶向治疗，但总体生存率有限。越来越多的研究不断证实癌症是一种基因变异导致的疾病，而以手术、化疗和放疗为主的传统治疗方法对患者生存期的延长已进入一个瓶颈期。随着研究的不断深入，对疾病认识的不断加深，新的治疗方式和药物不断涌现，对其的治疗也从以往的经验医学和循证医学逐步发展为如今的精准医疗(precision medicine)。
[0003]目前，肺癌中的精准医疗主要包括靶向治疗和免疫治疗。在最新的《NCCN guidelines》2021 V5中，已对非小细胞肺癌(non
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small cell lung cancer,NSCLC)患者明确推荐进行EGFR(19del、L858R、Exon 20insertion、T790M)、ALK(Fusion)、ROS1(Fusion)、BRAF(V600E)、NTRK(Fusion)、KRAS(codon 12mutation)、RET(Fusion)、ERBB2(mutation)、RET(amplification and exon 14skipping)等基因变异的检测，并且针对含有这些基因变异的患者，推荐使用对应的靶向治疗药物。以EGFR突变为例，尽管大多数携带EGFR敏感突变的NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)反应良好，但仍有20
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30％的患者对EGFR
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TKIs原发性耐药，提示临床研究者，在使用EGFR
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TKIs时，仅考虑EGFR是否具有敏感突变，可能对于存在原发性耐药的肺癌患者来说是不够的。
[0004]近十年来，随着肿瘤免疫疗法的蓬勃发展，以程序性死亡受体1(programmed cell death
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1,PD
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1)及其配体1(programmed cell death 1ligand 1,PD
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L1)PD
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1/PD
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L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为晚期NSCLC的治疗带来了突破性的进展，已成为目前NSCLC治疗的热点。针对PD
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1/PD
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L1和T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T
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lymphocyte associated protein 4,CTLA
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4)的单克隆抗体已在多个国家被批准用于NSCLC治疗。目前FDA已经批准了四个不同PD
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1/PD
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L1单抗用于NSCLC的治疗。PD
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L1作为免疫治疗的预测性标志物已在多个免疫治疗临床试验中被证实，并且是目前唯一被证实能够指导免疫治疗的伴随诊断。KEYNOTE
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001研究显示针对PD
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L1表达≥50％的晚期NSCLC患者中，初治和复治患者的5年生存率分别为29.6％和25％，而PD
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L1阴性的人群5年生存率仅为3.5％，可见PD
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L1检测可以高效地协助临床筛选免疫治疗获益人群。但以抗PD
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1抗体为代表的ICIs在晚期NSCLC中单药的临床客观缓解率(objective response rate,ORR)仅为20％左右，仍有80％的肺癌患者对ICIs产生原发性(定义为无影像学的客观反应和治疗持续时间＜6个月)或获得性(有客观反应或治疗持续时间≥6个月)耐药。可见PD
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L1表达远非理想的伴随诊断标志物，原发性和获得性耐药仍是影响免疫治疗疗效的主要因素之一。
[0005]在多个临床试验中，肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)作为新兴的疗效预测标记物，受到越来越多的关注。CheckMate026研究的探索性分析中针对PD
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L1>1％的
患者中，根据TMB三分位数将患者区分为低，中和高TMB三组，高TMB患者的纳武单抗(Nivolumab)临床响应率达到46.8％。基于CheckMate026的探索性分析结果，在CheckMate227研究中TMB已成为与PD
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L1表达水平同等重要的分子标志物，在PD
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L1>1％的患者中，Nivolumab联合化疗组的ORR达到60.5％。因此2018年TMB正式纳入了最新版非小细胞肺癌NCCN指南。2021年，MD安德森癌症中心将实体瘤划分为肿瘤抗原增加与CD8
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T细胞增加正相关(I型，包括NSCLC)和不相关(II型)两种，结果显示TMB
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高(TMB
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H)的NSCLC患者接受免疫治疗存在临床获益，在整个I型的数据中，TMB
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H肿瘤对免疫检查点抑制剂的客观缓解率达到39.8％。
[0006]随着越来越多临床研究探索性生物指标研究的深入，出现了很多能够预测免疫治疗疗效的生物标志物。然后，现有的生物标志物在指导和预测临床疗效时具有局限性，无法有效地即使有效地基于预测结果选自更有效的治疗方案。
[0007]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种用于预测癌症疗效和预后的方法及其装置和应用。
[0009]本专利技术是这样实现的：
[0010]第一方面，本专利技术实施例提供了一种用于预测癌症疗效和预后的装置，其包括获取模块和计算模块。其中，获取模块用于获取待测样本分子标志物的检测数据；所述分子标志物包括第一标志物和第二标志物；所述第一标志物包括肿瘤突变负荷、HLA基因型、PD
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L1蛋白表达；所述第二标志物的获取方式为：针对不同的治疗方式，根据客观缓解率和无进展生存期，对基因组特征进行筛选，将与治疗方式的疗效和预后显著相关的基因组特征标记为第二标志物；所述基因组特征包括：体细胞突变、拷贝数变异、肿瘤新抗原负荷、杂合性缺失、瘤内异质性和基因组不稳定性中的至少一种。计算模块用于通过待测样本分子标志物的检测数据，计算T
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index，T
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index＝分子标志物状态为对疗效和预后有益的分子标志物的数量/分子标志物的总数。
[0011]第二方面，本专利技术实施例提供了一种用于预测癌症疗效和预后的试剂盒，其包括用于检测分子标志物的试剂，所述分子标志物为如前述实施例所述的分子标志物。
[0012]第三方面，本专利技术实施例提供了检测分子标志物的试剂在制备用于预测癌症疗效和预后的试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于预测癌症疗效和预后的装置，其特征在于，其包括：获取模块，用于获取待测样本分子标志物的检测数据；所述分子标志物包括第一标志物和第二标志物；所述第一标志物包括肿瘤突变负荷、HLA基因型和PD
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L1蛋白表达；所述第二标志物的获取方式为：针对不同的治疗方式，根据客观缓解率和无进展生存期，对基因组特征进行筛选，将与治疗方式的疗效和预后显著相关的基因组特征标记为第二标志物；所述基因组特征包括：体细胞突变、拷贝数变异、肿瘤新抗原负荷、杂合性缺失、瘤内异质性和基因组不稳定性中的至少一种；计算模块，用于通过待测样本分子标志物的检测数据，计算T
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index，T
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index＝分子标志物状态为对疗效和预后有益的分子标志物的数量/分子标志物的总数。2.根据权利要求1所述的用于预测癌症疗效和预后的装置，其特征在于，所述肿瘤突变负荷的计算公式选自TMBa、TMBb、TMBc和TMBd中的任意一种：TMBa＝错义突变的数目/测序范围的长度；TMBb＝(错义突变的数目+同义突变的数目)/测序范围长度；TMBc＝(错义突变的数目
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同义突变的数目)/测序范围长度；TMBd＝(错义突变的数目+同义突变的数目
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热点突变的数目)/测序范围长度。3.根据权利要求1所述的用于预测癌症疗效和预后的装置，其特征在于，所述肿瘤新抗原负荷＝肿瘤新抗原数目/测序范围长度；优选地，所述杂合性缺失的检测指标包括：发生LOH的区域占整个基因组的比例；和/或，发生在LOH区域的基因突变的数目；优选地，所述瘤内异质性的检测指标包括(a)～(d)中的至少一种：(a)等位基因突变的肿瘤异质性MATH；(b)晚期突变比例pLM；(c)克隆的数目；所述克隆为：对每个样本中的突变进行聚类，每一类归为一种克隆；(d)样本中的香农
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维纳多样性指数(Shannon's Diversity Index,SI)，SI＝∑(Pi)(lnPi)，Pi为每种克隆的CCF；优选地，所述基因组不稳定性的检测指标包括：肿瘤细胞中包含的染色体组数和/或全基因组加倍。4.根据权利要求1～3任一项所述的用于预测癌症疗效和预后的装置，其特征在于，所述分子标志物还包括第三标志物，所述第三标志物为现有被报道过的与癌症的疗效和预后相关的分子标志物。5.根据权利要求1～3任一项所述的用于预测癌症疗效和预后的装置，其特征在于，所述治疗方式选自：免疫治疗、靶向治疗和化疗中的至少一种；优选地，所述治疗方式为初治或复治；优选地，所述癌症为肺癌，更优选为非小细胞肺癌。6.一种用于预测癌症疗效和预后的试剂盒，其特征在于，其包括用于检测分子标志物的试剂，所述分子标志物为如权利要求1～5任一项所述的分子标志物；优选地，所述试剂为检测panel，所述检测panel包括用于检测靶基因中至少300种基因的试剂，所述靶基因包括：ABL1、CCND2、EP300、GNB1、KLF5、NOTCH3、RAD21、STAT3、ABRAXAS1、CCND3、EP400、GPS2、KLHL6、NOTCH4、RAD50、STAT5B、ACTG1、CCNE1、EPAS1、GREM1、KMT2A、
NPM1、RAD51、STK11、ACVR1、CCNQ、EPCAM、GRIN2A、KMT2B、NRAS、RAD51B、SUFU、ACVR1B、CD160、EPHA1、GRM3、KMT2C、NRG1、RAD51C、SUZ12、ACVR2A、CD22、EPHA2、GSK3B、KMT2D、NSD1、RAD51D、SYK、ACVRL1、CD244、EPHA3、GSTM1、KNSTRN、NSD2、RAD52、TAF1、AGO2、CD274、EPHA7、GSTP1、KRAS、NSD3、RAD54B、TAS2R38、AJUBA、CD276、EPHB1、GTF2I、LAG3、NT5C2、RAD54L、TBL1XR1、AKT1、CD28、EPHB4、H3F3A、LATS 1、NT5E、RAF1、TBX3、AKT2、CD38、EPHB6、H3F3C、LATS2、NTHL1、RARA、TCF3、AKT3、CD44、EPPK1、HAVCR2、LCK、NTRK1、RASA1、TCF7L2、ALK、CD48、ERBB2、HDAC1、LEF1、NTRK2、RB1、TEK、ALOX12B、CD58、ERBB3、HDAC2、LIFR、NTRK3、RBM10、TENT5C、AMER1、CD69、ERBB4、HDAC3、LIMK1、NUP93、RECQL、TERT、ANKRD11、CD70、ERCC1、HDAC4、LRRK2、P2RY8、RECQL4、TET1、APC、CD79A、ERCC2、HDAC6、LTK、PAK1、REL、TET2、APEX1、CD79B、ERCC3、HGF、LYN、PAK5、RELN、TGFB1、AR、CD80、ERCC4、HIST1H1B、MAF、PALB2、RET、TGFBR1、ARAF、CD86、ERCC5、HIST1H1C、MAGEA1、PARP1、RHEB、TGFBR2、ARFRP1、CDC73、ERF、HIST1H1D、MAGEA12、PARP2、RHOA、TIAF1、ARHGAP35、CDH1、ERG、HIST1H2BD、MAGEA3、PARP3、RICTOR、TIPARP、ARHGEF12、CDK12、ERRFI1、HLA
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A、MAGEA4、PAX5、RIT1、TLR4、ARID1A、CDK4、ESCO2、HLA
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B、MAGEC2、PBRM1、RNF43、TMEM127、ARID1B、CDK6、ESR1、HLA
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C、MAGOH、PCBP 1、ROBO1、TMPRSS2、ARID2、CDK8、ETNK1、HLA
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DMA、MALT1、PCNA、ROS1、TNF、ARID3A、CDKN1A、ETV1、HLA
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DMB、MAP2K1、PDCD1、RPA1、TNFAIP3、ARID4A、CDKN1B、ETV6、HLA
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DOA、MAP2K2、PDCD1LG2、RPA2、TNFRSF14、ARID4B、CDKN2A、EWSR1、HLA
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DOB、MAP2K4、PDGFRA、RPA3、TNFRSF18、ARID5B、CDKN2B、EZH1、HLA
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DPA1、MAP3K1、PDGFRB、RPL22、TNFRSF4、ASXL1、CDKN2C、EZH2、HLA
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DPB1、MAP3K13、PDK1、RPL5、TNFSF11、ASXL2、CEBPA、FANCA、HLA
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DQA1、MAPK1、PHF6、RPS6KB1、TNFSF14、ATM、CFTR、FANCC、HLA
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DQA2、MAPK11、PHOX2B、RPTOR、TNFSF18、ATP11B、CHEK1、FANCD...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆舜，牛晓敏，刘珂，白健，周进兴，吴琳，
申请(专利权)人：福建和瑞基因科技有限公司，
类型：发明
国别省市：