一种取代甘氨酸-3,5-二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种含有取代甘氨酸

【技术实现步骤摘要】
一种取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)又称艾滋病，是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起危害人类生命健康的慢性传染病。HIV属于RNA逆转录病毒，分为HIV
‑
1/2两种亚型，其中HIV
‑
1感染性强，致死率高，是AIDS的主要病原体。HIV
‑
2主要限于西非，但随着全球化的不断发展和人员交流的日益密切，目前在美国，欧洲，南非，印度以及中国也发现有HIV
‑
2感染病例，应引起重视。目前已上市的用于治疗艾滋病的药物有30多个，分别靶向逆转录酶、蛋白酶、整合酶、CCR5协同受体和膜融合。但由于HIV
‑
1的突变率高，容易产生耐药性，单一药物治疗效果较差。“高效抗逆转录疗法”(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)可有效降低患者体内HIV载量，提高患者的寿命和生活质量，但长期使用大量药物所产生的严重不良反应、耐药性、潜伏感染以及费用高昂等问题使得发现新结构类型的HIV抑制剂迫在眉睫。
[0003]化合物库的构建是药物研发的重要部分，应用高效的有机合成技术，可以大大加快药物研发的进程。其中，多组分反应具有操作简单、反应连续、原子经济性等优点而满足有机合成、多样性化合物库构建的需要而受到广泛关注。本专利技术利用Ugi四组分反应构建化合物库和生物活性筛选发现了全新结构的一类取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物，部分化合物对HIV
‑
1和HIV
‑
2具有双重抑制作用，且对HIV
‑
2表现出了较好的选择性，具有进一步研究的价值。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法，本专利技术还提供上述化合物作为HIV衣壳蛋白抑制剂的活性筛选结果及其应用。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]1.取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物
[0007]取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
[0008][0009]其中，
[0010]R1为：氢、甲基、乙基、异丙基取代苄基、环己烷甲基、环丙基、苄基；所述的取代基选自甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、、甲氧基、硼酸。
[0011]R2为：取代苯基、取代苄基、取代萘甲基、2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、5
‑
卤素
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、硼酸频那醇酯取代的苯甲基、3
‑
(三氟甲基)取代的4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吲唑
‑1‑
甲基、1,5
‑
二甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑；所述的取代基选自甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基、硼酸。
[0012]根据本专利技术优选的，R1为氟取代苄基、氰基取代苄基、环己烷甲基、环丙基、苄基；R2为萘甲基、2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、5
‑
卤素
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、硼酸频那醇酯取代的苯甲基、3
‑
(三氟甲基)取代的4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吲唑
‑1‑
甲基、1,5
‑
二甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑、硼酸取代的苯甲基；
[0013]根据本专利技术进一步优选的，取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物是下列化合物之一：
[0014][0015][0016][0017]本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1
‑
19页。
[0018]2.取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物的制备方法
[0019]取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物的制备方法，步骤如下：以Boc
‑
L
‑
苯丙氨酸(I
‑
1)为起始原料，二氯甲烷作为溶剂，通过酰胺缩合反应与N
‑
甲基
‑4‑
氨基苯甲醚生成中间体I
‑
2；然后中间体I
‑
2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体I
‑
3；接着，中间体I
‑
3与甲酸铵反应得到中间体I
‑
4；中间体I
‑
4在三氯氧磷的作用下脱水得中间体异腈I
‑
5，然后，I
‑
5与酸、胺、醛片段经Ugi四组分反应得到目标化合物；
[0020]合成路线如下：
[0021][0022]试剂及条件：(i)N
‑
甲基
‑4‑
氨基苯甲醚，1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N
‑
二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)甲酸铵,乙腈,90℃,回流,24h；(iv)二氯甲烷,三乙胺,三氯氧磷,0℃,12h；(v)R1‑
CHO,R2‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.含有取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：其中，R1为：氢、甲基、乙基、异丙基取代苄基、环己烷甲基、环丙基、苄基；所述的取代基选自甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、、甲氧基、硼酸；R2为：取代苯基、取代苄基、取代萘甲基、2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、5
‑
卤素
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、硼酸频那醇酯取代的苯甲基、3
‑
(三氟甲基)取代的4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吲唑
‑1‑
甲基、1,5
‑
二甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑；所述的取代基选自甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基、硼酸。2.如权利要求1所述的含有取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物，其特征在于，R1为氟取代苄基、氰基取代苄基、环己烷甲基、环丙基、苄基；R2为萘甲基、2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、5
‑
卤素
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲基、硼酸频那醇酯取代的苯甲基、3
‑
(三氟甲基)取代的4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吲唑
‑1‑
甲基、1,5
‑
二甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑、硼酸取代的苯甲基。3.如权利要求1或2所述的含有取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物，其特征在于，为下列之一：
4.如权利要求1或2所述的含有取代甘氨酸
‑
3,5
‑
二氟苯丙氨酸类肽衍生物的制备方法，步骤如下：以Boc
‑
L
‑
苯丙氨酸(I
‑
1)为起始原料，二氯甲烷作为溶剂，通过酰胺缩合反应与N
‑
甲基
‑4‑
氨基苯甲醚生成中间体I
‑
2；然后中间体I
‑
2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体I
‑
3；接着，中间体I
‑
3与甲酸铵反应得到中间体I
‑
4；中间体I
‑
4在三氯氧磷的作用下脱水得中间体异腈I
‑
5，然后，I
‑
5与酸、胺、醛片段经Ugi四组分反应得到目标化合物；合成路线如下：
试剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：展鹏，姜向毅，刘新泳，李敬，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：