一种制备贝那普利关键中间体R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备贝那普利关键中间体R

【技术实现步骤摘要】
一种制备贝那普利关键中间体R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法


[0001]本专利技术属于不对称催化领域，尤其涉及一种制备贝那普利关键中间体R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法。

技术介绍

[0002]目前，我国抗高血压药物市场主要被钙拮抗剂(即“地平”类)、ACEI(即“普利”类)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(即“沙坦”类)三大类占据。由于“普利”类药物能较好地控制高血压，减缓血管动脉粥状硬化的发展进程，减少心绞痛的发作；同时能改善胰岛素的敏感性，改善肾功能及人体脂质代谢，在高血压治疗中应用较为广泛。
[0003]R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯是“普利”类药物的核心中间体，目前的合成方法主要有以下几种：
[0004]1.用化学法或生物的方法拆分消旋体2
‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯或者2
‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1986,1011)，但该法至少一半原料不能用，原子经济性差，成本较高。
[0005]2.以手性苹果酸作为原料，经多步反应合成R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯(Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,1583)，该法步骤多，工艺复杂，收率较低，成本较高。
[0006]3.用生物酶法催化还原潜手性的酮(CN105732373B、CN105777546B)，该法虽反应条件温和，但产生废水多，而且也需要用钯碳还原碳碳双键，成本也不低。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种制备贝那普利关键中间体R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法，采用不对称氢化还原的方法，所用原料易得，步骤少，工艺简单，“三废”少，成本低，适用于工业生产。
[0008]为实现以上目的，采用以下技术方案：
[0009]一种制备贝那普利关键中间体R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法，在催化剂、碱、溶剂的存在下，通过现有技术方案合成的4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯在氢气氛围中0～100℃下搅拌反应2～48小时得到手性R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯，反应式如下：
[0010][0011]所述催化剂由金属铱盐[Ir(COD)Cl]2和手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu原位络合得到，所述金属铱盐[Ir(COD)Cl]2的用量是4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯摩尔量的0.000001
‑
0.001，所述手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu的用量是4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯摩尔量的0.000001
‑
0.003；
[0012]所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，所述碱的用量是4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯摩尔量的0.001
‑
0.1；
[0013]所述溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟乙醇、1，2
‑
二氯乙烷中的至少一种；
[0014]使用的氢气压力为2～100atm。
[0015]有益效果：本专利技术提供了一种制备贝那普利关键中间体R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法，采用的不对称氢化反应对映选择性高，重复性好，所用原料易得，步骤少，工艺简单，“三废”少，成本低，适用于工业生产，最终产品的纯度达到99％以上，光学纯度达到98％以上。
具体实施方式
[0016]下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明：
[0017]参考现有技术方案先通过苯甲醛和丙酮酸在氢氧化钾存在下缩合得到4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸钾，然后4
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苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸钾在酸性条件下与乙醇酯化得到4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯。
[0018]实施例1
[0019]R
‑2‑
羟基
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苯基丁酸乙酯的合成
[0020]氮气保护下，在放有磁力搅拌子的高压釜中加入4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯(40.8g,0.2mol)，乙醇(200mL)，加入[Ir(COD)Cl]2(13.4mg,0.02mmol)、手性配体f
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amphox
‑
t
Bu(24.3mg,0.044mmol)和叔丁醇钾(0.22g,2mmol)，密封，注入高纯氢气(纯度＞99.999％)到10atm,然后缓慢地将气体放出，重复三次。注入氢气到50atm，将高压釜放入事先加热到60℃的油浴中，磁力搅拌24小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，将反应液转移至500mL单口瓶中，加入2g活性炭室温搅拌1小时。过滤，收集滤液，旋蒸除去溶剂，再用油泵减压蒸馏，收集42～44℃馏分得到无色透明液体37.9g即为R
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羟基
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苯基丁酸乙酯(收率91.1％，纯度99.2％，ee 98.6％)。
[0021]实施例2
[0022]R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的合成
[0023]氮气保护下，在放有磁力搅拌子的高压釜中加入4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯(40.8g,0.2mol)，乙醇(200mL)，加入[Ir(COD)Cl]2(13.4mg,0.02mmol)、手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu(24.3mg,0.044mmol)和氢氧化钠(0.08g,2mmol)，密封，注入高纯氢气(纯度＞99.999％)到10atm,然后缓慢地将气体放出，重复三次。注入氢气到50atm，将高压釜放入事先加热到60℃的油浴中，磁力搅拌24小时。冷却，小心放出气体，打开高压釜，将反应液转移至500mL单口瓶中，加入2g活性炭室温搅拌1小时。过滤，收集滤液，旋蒸除去溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备贝那普利关键中间体R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法，其特征在于，在催化剂、碱、溶剂的存在下，4
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苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯在氢气氛围中0～100℃下搅拌反应2～48小时得到手性R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯，反应式如下：2.根据权利要求1所述的制备贝那普利关键中间体R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述催化剂由金属铱盐[Ir(COD)Cl]2和手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu原位络合得到。3.根据权利要求2所述催化剂的合成方法，其特征在于，所述金属铱盐[Ir(COD)Cl]2的用量是4
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苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸乙酯摩尔量的0.000001
‑
0.001，所述手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu的用量...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟，吴金跃，郭家晨，
申请(专利权)人：南方科技大学台州研究院，
类型：发明
国别省市：