一种6-取代氨基苯并呋喃化合物的纯化方法技术

本公开涉及一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
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取代氨基苯并呋喃化合物的纯化方法


[0001]本公开提供一种6
‑
取代氨基苯并呋喃化合物的纯化方法，属于化学领域。
技术背景
[0002]淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类，在亚洲，90％患者为NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤；根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞淋巴瘤，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。
[0003]EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。
[0004]目前已有进入临床开发阶段的EZH2抑制剂，以下简要列举，卫材开发的Tazemetostat(EPZ
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6438)用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于临床II期阶段，Constellation公司开发的CPI
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1205用于治疗B细胞淋巴瘤，目前处于临床I期阶段，葛兰素史克公司开发的GSK
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2816126用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，目前处于临床I期阶段
[0005][0006]WO2017084494A中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：
[0007][0008]该申请中同时公开了通式化合物的制备方法，
[0009]
技术实现思路

[0010]式III所示化合物做为合成式I所示化合物重要的中间体，其纯度的高低直接影响到式I所示化合物药用原料的质量。本公开提供一种式III所示化合物的纯化方法，通过本公开提供的方法可以显著提高式III所示化合物的纯度，
[0011][0012]本公开提供的式III所示化合物的纯化方法，其特征在包含将式III所示化合物成盐的步骤。
[0013]本公开提供的式III所示化合物的纯化方法，其特征在于将式III所示化合物与至少一种酸成盐的步骤。基于式III所示化合物的性质，本公开中的具体的式III所示化合物的盐可以是单盐或者二盐，具体的，本公开中所述酸选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、2,2
‑
二氯乙酸、2
‑
羟基乙磺酸、2
‑
氧代戊二酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、4
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氨基水杨酸、醋酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑
‑
10
‑
磺酸(+)、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基酸、十二烷基硫酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(
‑
L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘
‑
1,5
‑
二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(
‑
L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、十一碳烯酸。
[0014]可选的实施方案中，本公开中所述酸选自盐酸、水杨酸或苹果酸(
‑
L)。
[0015]一些实施方案中，式III所示化合物以成二盐酸盐的形式纯化。
[0016]本公开提供的方法中成盐步骤任选在溶剂存在的条件下操作，当本公开的纯化方
法需要溶剂时，所述溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、水、异丙醚、异丙醇、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、冰醋酸、乙腈、石油醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜的至少一种。
[0017]可选的实施方案中，成盐步骤在异丙醇存在条件下操作。
[0018]本公开提供的纯化方法，需要溶剂参与时，包含将式III所示化合物的盐与溶剂分离的步骤。
[0019]本公开提供的方法中成盐使式III所示化合物的纯度高于93％、94％、95％、96％、97％、98％；本公开提供的方法中成盐使未知杂质的含量小于4.0％、3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.0％。
[0020]本公开提供的纯化方法中式III所示化合物成盐后任选转化为式III所示化合物，即根据情况，式III所示化合物可以任选以盐的形式参与后续反应。
[0021]本公开还提供一种经式IIIa所示化合物发生N
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乙基化从而制备式II所示的化合物的方法，
[0022][0023]所述X选自1
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羟基
‑2‑
萘甲酸、2,2
‑
二氯乙酸、2
‑
羟基乙磺酸、2
‑
氧代戊二酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、4
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氨基水杨酸、醋酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑
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10
‑
磺酸(+)、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基酸、十二烷基硫酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(
‑
L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘
‑
1,5
‑
二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(
‑
L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、十一碳烯酸，优选盐酸、水杨酸、苹果酸(
‑
L)；
[0024]n选自1或2。
[0025]本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，其特征在于还包含将式III所示化合物成盐得到式IIIa所示化合物的步骤。
[0026]本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，当溶剂参与成盐步骤时，则包含将式IIIa所示化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式III所示化合物的纯化方法，包含将式III所示化合物成盐的步骤，2.根据权利要求1所述的纯化方法，包含将式III所示化合物与至少一种酸成盐的步骤。3.根据权利要求2所述的纯化方法，所述酸选自1
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羟基
‑2‑
萘甲酸、2,2
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二氯乙酸、2
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羟基乙磺酸、2
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氧代戊二酸、4
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乙酰氨基苯甲酸、4
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氨基水杨酸、醋酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑
‑
10
‑
磺酸(+)、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基酸、十二烷基硫酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(
‑
L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘
‑
1,5
‑
二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(
‑
L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、十一碳烯酸，优选盐酸、水杨酸、苹果酸(
‑
L)，最优选盐酸。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的纯化方法，所述成盐步骤任选在溶剂存在的条件下操作。5.根据权利要求4所述的纯化方法，所述溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、水、异丙醚、异丙醇、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、冰醋酸、乙腈、石油醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜的至少一种，优选异丙醇。6.根据权利要求5所述的纯化方法，包含将式III所示化合物的盐与溶剂分离的步骤。7.根据权利要求1
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6任一项所述的纯化方法，所述式III所示化合物成盐后任选包含游离为式III所示化合物的步骤。8.一种式II所示的化合物的制备方法，包含由式IIIa所示化合物发生N
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乙基化的步骤，其中X选自1
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羟基
‑2‑
萘甲酸、2,2
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二氯乙酸、2
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羟基乙磺酸、2
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氧代戊二酸、4
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乙酰氨基苯甲酸、4
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氨基水杨酸、醋酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑
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10
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐超，陆伟栋，张浩宇，邵启云，冯君，贺峰，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：