本发明专利技术提供一种多孔微针的制备方法以及多孔微针。本发明专利技术公开了采用双光子打印的方法构建具有生物相容性的个性化阵列式多孔微针结构，本发明专利技术具有阵列式多孔结构，能提高药物递送的效率，改善治疗效果。在结构构建中，本发明专利技术利用双光子打印高精度及善于构建复杂结构的特性构建个性化阵列式多孔微针结构具。该结构可以最大限度的调节药物递送的效率。构可以最大限度的调节药物递送的效率。构可以最大限度的调节药物递送的效率。
【技术实现步骤摘要】
多孔微针的制备方法、多孔微针微以及针阵列给药系统
[0001]本专利技术涉及一种多孔微针的制备方法以及多孔微针，属于生物材料三维打印领域。
技术介绍
[0002]最常用的药物输送技术是针式注射器，但因为针头的尺寸较大，在输送药物的同时会刺激神经细胞引起疼痛，还会造成局部损伤、流血，增加细菌病毒侵入人体的几率，容易发生感染。
[0003]新型的给药技术是透皮给药，可以避免上述缺点。透皮给药是指在皮肤表面给药，使药物以接近恒定速度通过皮肤各层，经毛细血管吸收进入体循环产生全身或局部治疗作用的剂型，该类制剂通常称为透皮贴剂。在原理上透皮给药与皮下注射或静脉输入给药是同一种投药方法。透皮给药应用于治疗皮肤局部或全身疾病，比其他剂型具有更加安全、稳定和病人适应性好的优点。其中被动透皮给药技术是以单纯的浓度梯度为驱动力使药物扩散透过皮肤进入血流产生药效，扩散速率取决于药物分子的大小和亲水性以及穿过角质层的浓度梯度。药物透皮吸收的主要障碍来自人类皮肤的角质层，大约10～15μm厚。
[0004]然而，由于皮肤渗透的选择性，这项技术对很多药物都是不适用的。渗透的几率与药物分子的大小、亲水性、浓度梯度有关，很少有药物具有足够好生理化学的性能可以以被动渗透的方式有效地进入人体。皮肤的角质层不但限制药物有效地进入体内，也使滋润皮肤的营养物质不能有效地穿透角质层。任何人都不可能逃脱衰老的命运，吸烟和紫外线照射会加快皮肤衰老过程，随着人们生活水平的提高，皮肤美容越来越受到人们的关注。许多美容营养物质，包括胶源蛋白、玻璃酸钠、弹性蛋白、辅酶Q10、维生素糖酯类生物活性剂、肉毒毒素(如Botox)、透明质酸(如Restylane)等其他的营养成分，由于分子量比较大或亲水性比较强，制作成膏剂、水剂或一般的贴剂使用时，有效成分渗透进入皮肤的含量很少，不能有效发挥这些营养物质的功能。
[0005]人们用离子电渗法、超声波、加热等方法试图改善渗透的几率，虽然取得了一定的效果，但这些方法并非对所有药物都是有效的，而且也没有得到预想的渗透几率。迄今为止人们广泛研究了各种促进药物或营养物质透皮转运的物理和化学方法，包括各种透皮促进剂，借助能量辅助给药即主动透皮给药的超声导入法、离子电渗透技术、电穿孔法和加热技术等。这些技术虽然能够不同程度地改进渗透速率，但适用的物质范围比较窄。为了更好地满足药物释放对器件的要求，即产生更小的创伤或切口，以更大的效率传递药物，使药物的管理和使用更容易，开发具有生物相容性的表皮针是非常有用的，表皮针通过机械地穿透皮肤角质层产生通路改善药物或营养物质的渗透速率。
[0006]如何才能高效率的、准确的、无痛苦的将药物输送到人的体内，近年来成为国内外研究的热点。微针便是其中研究的热点之一。微针技术是一项既不会引起疼痛和感染又有很高输送效率的药物输送技术，当针头刺入皮肤的孔径为几微米，深度20～100微米的情况下，因为针头没有触及上层神经细胞，所以患者感觉不到疼痛，但是注射的药物可以继续扩
散进皮肤并被皮肤中的毛细血管吸收。当针头直径为数微米时，针头在皮肤上留下的注射孔很小，微生物很难通过它进入人体，有效降低了感染的机会，从而可以高效、无损害地将药物溶液传输至生物体内。
[0007]现有微针可以分为孔心与实心两种，其中孔心微针更有利于驱动药物进入体内以实现持续的供给。而实心微针主要靠微针表面附着的药物释放于体内，需要释放完后重新附着才能继续使用，无法实现持续供给。所以空心微针更有利于药物持续释放对体内实现持续供给。
[0008]现有空心微针构建方法主要以注模构建为主，按照形式可以分为材料多孔与结构多孔。材料多孔主要通过材料的空隙渗透递送药物。参考文献1中采用多孔材料构建微针，孔隙遍布整个微针，进而渗透药液。这种多孔结构有利于药物递送扩散，但是孔隙方向、分布以及大小是完全随机的，难以控制，有时可能药液进入并不通畅的孔腔再难出来，会存在不利于对药物的递送的现在，当然也不利于进行控制。
[0009]参考文献2等采用电化学腐蚀方法构建了硅微针，参考文献3中构建了一种带槽道的金属微针电极，通过微针的槽道作为药物递送孔。其微针孔隙皆为单孔的形式，这种单孔的微针结构，对药物的递送有着促进作用，但是其孔隙数目单一且孔隙尺寸及形状的可控性较低，导致其药物递送效率较低以及可控性较为单一。
[0010]参考文献1：刘景全等.基于多孔微针结构的经皮给药系统.CN102553066A
[0011]参考文献2：焦继伟等.多孔硅无痛注射微针阵列及其制备方法.CN100998901A
[0012]参考文献3：揣琳.一种多孔金属毛细渗液微针电极及制备方法.CN209360921U
[0013]医药界一直试图构建如图1所示的阵列式多孔结构微针，其高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm，最理想的是间隔为0.2～50μm，这样的微针结构可以通过微针内的高通量的通道阵列将药物释放入体内，既能提高效率又有利于药物控制的阵列式多孔微针。
[0014]然而，上述理想的阵列式多孔结构微针的细微结构复杂，现有的相变模具、蚀刻等方法难以制造这样的微针。
[0015]三维打印技术兴起，常被用于构件复杂的构件的制作，但是传统的三维打印技术不适合打印微细构件，不能用于形成如图1这样的微针。
[0016]近年来双光子三维打印技术兴起，是特别适合微构件制备的新技术，为微针制备提供了新的方案。然而，仍然有难以解决的问题，即打印的效率问题。双光子打印由于需要双光子聚焦，常规机器上为了实现精度高的打印产品，需要满足足够高聚焦功率，从而导致打印线速度非常慢，打印效率没有实用价值。而为了快速打印构件高功率双光子打印机则又会带来难以承受的成本提升，因此，现状是，即使利用双光子三维打印技术，也尚未能构筑如图1那样的微针构件。
技术实现思路
[0017]为解决上述问题，专利技术人进行了锐意研究，不断尝试了新配方，结果发现：通过开发更新颖的光引发剂，能够切实的降低对于双光子打印机功率的依赖，使得通过常规的双光子打印系统，通过合理的打印速度，实现阵列多孔式微针的制备。具体而言本专利技术提供一种多孔微针的制备方法，所述多孔微针的高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单
个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm，该方法包括以下步骤：
[0018]S1打印墨水配制工序：将生物相容性光固化性三维打印材料在混入下述光引发剂，从而制备打印墨水，光引发剂在打印墨水中的含量为0.1％～1％，
[0019][0020]其中：上述R为氢、C1～12烷基、C1～12羟烷基或基团，n为1～6的整数，*为连接位置；X为C1～12烷基或基团，n为1～6的整数，*为连接位置；
[0021]S2建模准备工序，建立纳米微针模板的三维模型，将所述三维模型导入双光子三维打印机，并将S1步骤配制的墨水置于打印区域；...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种多孔微针的制备方法，所述多孔微针的高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm，该方法包括以下步骤：S1打印墨水配制工序：将生物相容性光固化性三维打印材料中混入下述光引发剂，从而制备打印墨水，光引发剂在打印墨水中的含量为0.1％～1％，其中：上述R为氢、C
1～12
烷基、C
1～12
羟烷基或基团，n为1～6的整数，*为连接位置；X为C
1～12
烷基或基团，n为1～6的整数，*为连接位置；S2建模准备工序，建立微针的三维模型，将所述三维模型导入双光子三维打印机，并将S1步骤配制的墨水置于打印区域；S3打印工序，设定打印功率为3～10mw，扫描速度为0.004mm/s～0.01mm/s，进行双光子三维打印；S4显影工序，利用水冲洗溶解未固化材料，获得成品多孔微针。2.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，所述引发剂为下述化合物3.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，所述生物相容性光固化性三维打印材料为选自甲基丙烯酸酐化明胶GelMA、聚乙二醇双丙烯酸酯PEGDA、甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖CMCSMA、甲基丙烯酰化丝素蛋白FibMA、甲基丙烯酰化Ⅰ型胶原Col1MA、甲基丙烯酰化弹性蛋白ElaMA、甲基丙烯酰化肝素HepMA、聚癸二酸甘油...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈作兵，何赛灵，方奥，王绪化，郭滨杰，张天芳，王大明，许志生，吴小红，毛琳，朱雪琼，李海军，戚斌杰，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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