涉及治疗性抗体和白介素2(IL2)的治疗制造技术

肿瘤细胞经常例如通过降低或消除MHC表达和/或IFN信号传导来逃避免疫应答，这使得能够进行不受控制的生长。在本文中我们证明，基于抗体的免疫治疗与IL2施用组合是针对此类抗性肿瘤的有效治疗。具体地，本公开内容涉及治疗患有对MHC依赖性T细胞应答具有至少部分抗性的癌症的对象的方法，其包括向该对象施用：a.包含IL2或其功能性变体的多肽或编码包含IL2或其功能性变体的多肽的多核苷酸；和b.基于抗体的免疫治疗。体的免疫治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及治疗性抗体和白介素2(IL2)的治疗


[0001]本公开内容涉及治疗患有癌症的对象的方法，该癌症例如由于癌症的MHC
‑
I缺陷或癌症在IFN信号传导方面的缺陷而对基于MHC依赖性T细胞的治疗没有充分应答。这些方法尤其可用于治疗特征在于病变细胞在其细胞表面表达抗原的癌症疾病。具体地，本公开内容涉及治疗患有对MHC依赖性T细胞应答具有至少部分抗性的癌症的对象的方法，其包括向该对象施用：a.包含IL2或其功能性变体的多肽(本文中统称为“IL2”)或编码包含IL2或其功能性变体的多肽的多核苷酸；和b.针对癌症的基于抗体的免疫治疗。本公开内容还涉及在患有癌症的对象中防止癌症对MHC依赖性T细胞应答产生抗性的方法，其包括向该对象施用：a.包含IL2或其功能性变体的多肽或编码包含IL2或其功能性变体的多肽的多核苷酸；和b.针对癌症的基于抗体的免疫治疗。本公开内容的方法还可以包括向对象施用另外的癌症治疗，例如化学治疗或放射治疗，特别是化学治疗。

技术介绍

[0002]免疫系统在癌症的发生、进展和治疗期间起着至关重要的作用。CD8
+
T细胞和NK细胞可以直接裂解肿瘤细胞，这些细胞的高肿瘤浸润通常被认为有利于各种肿瘤疾病的结局。CD4
+
T细胞通过分泌IFNγ或抗原呈递树突状细胞(DC)许可并转而致敏和激活CD8
+
T细胞而有助于抗肿瘤免疫应答(Kreiter等，Nature 520,692
‑
6(2015))。CD8
+
T细胞对肿瘤细胞的识别和消除取决于通过I类主要组织相容性复合体(MHC)的抗原呈递。MHC I类分子位于细胞表面并包含α链和β2微球蛋白(B2M)。每个人个体都携带编码α链的基因的六个不同等位基因和编码B2M的基因的两个冗余等位基因。虽然B2M是复合物的稳定性所需要的，但α链形成容纳肽抗原的凹槽，肽抗原原则上可以由任何内源性蛋白质衍生。如果抗原是免疫原性的(例如，因为它源于突变或病毒基因产物)，携带与这种特定肽
‑
MHC I类复合物匹配的T细胞受体(TCR)的CD8
+
T细胞可以将肿瘤细胞识别为外来的。如果CD8
+
T细胞被致敏和激活，它将裂解肿瘤细胞并分泌IFNγ。周围的肿瘤细胞能够感知IFNγ，通过上调MHC I类导致生长抑制和增强抗原呈递，使得肿瘤细胞更容易被CD8
+
T细胞识别。此外，位于肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中的CD4
+
T细胞和NK细胞可以为IFNγ的来源，而DC和巨噬细胞可以分泌对肿瘤细胞的生长和抗原呈递具有类似作用的I型IFN。
[0003]数种免疫治疗，例如过继性T细胞转移、重组细胞因子或免疫检查点阻断(ICB)被批准用于治疗癌症患者。尤其是ICB彻底改变了癌症治疗领域，在患者群中产生了持久的应答(Larkin等，N Engl J Med 373,23
‑
34(2015))。ICB依赖于重新激活先前存在的针对肿瘤细胞的CD8
+
T细胞应答。由于ICB的成功，另外的基于T细胞的免疫治疗方法非常有前景，目前许多都在临床试验中进行研究。然而，基于CD8
+
T细胞的治疗具有依赖于肿瘤细胞的功能性抗原呈递的固有缺点，这为抗性机制的发生开辟了道路。
[0004]肿瘤细胞经常在遗传上不稳定(Burrell等，Nature 501,338
‑
45(2013))。出于这个原因，它们积累了突变，这可导致非功能性基因产物(例如通过错义突变或无义突变)或导致整个基因的缺失。对癌症治疗应答至关重要的基因的功能性丧失可涉及原发性抗性、
适应性抗性或获得性抗性(Sharma等，Cell 168,707
‑
23(2017))。获得性抗性的发生导致治疗抗性肿瘤细胞克隆的选择和生长，并经常导致受影响的患者的死亡。特别地，观察到损害抗原呈递的突变为针对免疫治疗的抗性机制，所述免疫治疗包括过继性T细胞转移、ICB和疫苗接种(Restifo等,J Natl Cancer Inst 88,100
‑
8(1996),Zaretsky等,N Engl J Med 375,819
‑
29(2016),Sahin等,Nature 547,222
‑
6(2017))。例如，MHC I类丧失，特别是通过B2M的突变的MHC I类丧失导致抗原呈递完全关闭。因此，肿瘤细胞逃脱了CD8
+
T细胞的识别和消除。根据肿瘤实体，在高至93％的肿瘤中观察到MHC I类等位基因部分或全部丧失(Garrido等，Cancer Immunol Immunother 66,259
‑
271(2017))，而特别是B2M的丧失已显示影响近30％对ICB无应答的患者(Sade
‑
Feldman等,Nat Commun 8,1136(2017))。此外，与IFN信号传导途径有关的几个基因的突变与对ICB的抗性有关(Zaretsky等,N Engl J Med 375,819
‑
29(2016),Gao等,Cell 167,397
‑
404(2016)))。例如，中枢IFN信号传导分子Janus激酶1(Janus kinase 1，JAK1)的功能性丧失阻碍对I型IFN和IFNγ二者的应答。除了免疫治疗之外，抗原呈递的损害也是针对经典癌症治疗(化学
‑
和放射治疗)的抗性的潜在机制，因为最近的报告表明，经典癌症治疗依赖于激活对肿瘤细胞的细胞免疫应答(Galluzzi等,Cancer Cell 28,690
‑
714(2015),Weichselbaum等,Nat Rev Clin Oncol 14,365
‑
379(2017))。
[0005]本公开内容证实，通过丧失MHC I类而受损的抗原呈递是鼠肿瘤模型中针对免疫治疗的抗性的综合机制。除此之外，提供的数据显示MHC I类的丧失介导了针对经典癌症治疗的抗性。到目前为止，没有治疗被描述为对这样的抗性肿瘤有效，所述抗性肿瘤通过经由功能性MHC I类完全或部分丧失或功能性IFN信号传导丧失损害抗原呈递来逃避免疫识别。出于该原因，对恢复免疫识别和消除抗性肿瘤细胞的新策略有高的医学需求。
[0006]本文描述了针对通过改变获得抗性的肿瘤的免疫治疗干预策略，所述改变通过MHC I类的丧失或受损的IFN信号传导路径而损害抗原呈递。治疗包括结合肿瘤抗原的抗体与细胞因子IL2组合。所描述的联合治疗导致多种免疫细胞浸润肿瘤，并在鼠模型中完全排斥抗性肿瘤。此外，本公开内容表明诸如化学治疗的经典癌症治疗通过抗体与IL2联合免疫治疗进一步改善了对抗性肿瘤的控制。

技术实现思路

[0007]本专利技术总体上包括对象的免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患有对MHC依赖性T细胞应答具有至少部分抗性的癌症的对象的方法，其包括向所述对象施用：a.包含IL2或其功能性变体的多肽或者编码包含IL2或其功能性变体的多肽的多核苷酸；和b.针对癌症的基于抗体的免疫治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症对基于T细胞、例如MHC依赖性T细胞、特别是CD8
+
T细胞的治疗不充分应答。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症在加工和/或呈递抗原方面存在缺陷。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是MHC
‑
I缺陷型的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中MHC
‑
I缺陷是由于MHC
‑
I等位基因、例如β2
‑
微球蛋白(B2M)的突变或者部分或完全丧失。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症在刺激T细胞方面存在缺陷。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症在IFN信号传导、例如I型IFN或IFNγ信号传导方面存在缺陷。8.在患有癌症的对象中防止癌症对MHC依赖性T细胞应答产生抗性的方法，其包括向所述对象施用：a.包含IL2或其功能性变体的多肽或者编码包含IL2或其功能性变体的多肽的多核苷酸；和b.针对癌症的基于抗体的免疫治疗。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗性包括所述癌症对基于T细胞、例如MHC依赖性T细胞、特别是CD8
+
T细胞的治疗不充分应答。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述抗性包括所述癌症在加工和/或呈递抗原方面存在缺陷。11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述抗性包括所述癌症是MHC
‑
I缺陷型的。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中MHC
‑
I缺陷是由于MHC
‑
I等位基因、例如β2
‑
微球蛋白(B2M)的突变或者部分或完全丧失。13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述抗性包括所述癌症在刺激T细胞方面存在缺陷。14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述抗性包括所述癌症在IFN信号传导、例如I型IFN或IFNγ信号传导方面存在缺陷。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述编码包含IL2或其功能性变体的多肽的多核苷酸为RNA。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述针对癌症的基于抗体的免疫治疗包括施用针对癌症的治疗性抗体或编码针对癌症的治疗性抗体的多核苷酸。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述针对癌症的治疗性抗体定向针对由癌症细胞表达的肿瘤抗原。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述编码针对癌症的治疗性抗体的多核苷酸为RNA。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其包括向所述对象施用：a.编码包含IL2或其功能性变体的多肽的RNA；和b.针对癌症的治疗性抗体。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述癌症与抗原的表达或表达升高有关。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗原为肿瘤抗原。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述针对癌症的基于抗体的免疫治疗定向针对所述抗原。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述包含IL2或其功能性变体的多肽为药代动力学(PK)延长的IL2。...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔，
申请(专利权)人：约翰，
类型：发明
国别省市：