一种帕博西尼中间体的制备方法技术

一种帕博西尼中间体的制备方法，包括以下步骤：取2

【技术实现步骤摘要】
一种帕博西尼中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别涉及一种帕博西尼中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]2020年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了全球最新癌症负担数据。乳腺癌成为全球最常见癌症，全球有超过226万女性患乳腺癌，约占全部新确诊癌症人数的11.7％，占女性新确诊癌症人数的24.5％，居女性癌症发病人数首位。同时，有超过68万人死于乳腺癌，约占全部癌症死亡人数的6.9％，占全球女性癌症死亡人数的15.5％，也是全球女性死亡人数最多的癌症。而帕博西尼疗法由于其高度的特异性、选择性、亲和性和非细胞毒性等优点，在目前乳腺癌的综合治疗中发挥着越来越大的作用。
[0003]帕博西尼是全球首个CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。2015年2月3日，FDA加速批准了辉瑞公司帕博西尼上市联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，用于治疗绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌患者。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，疗效显著，是乳腺癌患者的新希望。
[0004]目前帕博西尼的主要合成线路为：以化合物Ⅱ为原料，依次经过SNAr反应，Heck反应，盐酸脱Boc后烯醇醚转化为酮得到帕博西尼。
[0005][0006]化合物Ⅱ作为合成帕博西尼的主环之一，其合成显得尤为重要。专利WO2008032157,WO2014128588,WO2016030439及文献Org.Proces Res.Dev.2016,20,1191
‑
1202中报道以2，4
‑
二氯
‑5‑
溴嘧啶为原料，在碱催化下与环戊胺发生SNAr反应，生成5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
环戊基氨基嘧啶
‑4‑
胺，然后在惰性气体保护下，通过钯催化与巴豆酸发生Heck反应，不进行后处理直接加入乙酸酐脱水环合生成化合物Ⅰ，化合物Ⅰ与NBS反应，精制得到化合物Ⅱ。
[0007]专利CN108299422A中报道中对化合物Ⅰ的合成进行了改良，通过聚乙二醇为溶剂，在惰性气体保护下，通过钯催化与巴豆酸发生Heck反应，将生成的3
‑
[2
‑
氯
‑4‑
(环戊基氨基)
‑5‑
嘧啶基]‑2‑
丁烯酸进行分离纯化，利用固体光气进行环合得到化合物Ⅰ，提高了合成化合物Ⅰ的收率。
[0008][0009]文献CN104447739报道使用液溴作为溴化试剂，使用冰乙酸作为溶剂，也存在大量的副产物生成。
[0010]以上研究的溴代方式，化合物Ⅰ无法反应不完全，通过精制后化合物Ⅰ仍有较大残留。均存在杂质生成量较大，生成的杂质的难以除去，很难达到单个杂质＜0.1％的要求，后续影响帕博西尼的质量；收率较低，使得帕博西尼的制造成本提高，不利于进行大工艺生产。
[0011]因此，如何设计一种收率高、低成本的帕博西尼中间体的制备方法，是本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种帕博西尼中间体的制备方法，其反应条件温和、副反应少，收率高，可达到92.5％以上，制备得到的目标产物纯度达到99.8％以上，可直接作为中间体用于合成帕博西尼，还具有生产成本低、绿色环保的优点。
[0013]本专利技术的技术方案是：一种帕博西尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0014]取2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
8H
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
酮(化合物Ⅰ)，溶于溶剂中，加入三溴化吡啶鎓，搅拌至反应结束，降温析出目标产物6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮(化合物Ⅱ)。
[0015]反应方程式为：
[0016][0017]进一步的，所述溶剂为溶剂A和溶剂B的混合物，溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯的一种或几种。
[0018]优选的，溶剂A和溶剂B的质量比为3.6
‑
7.2：4
‑
9。
[0019]优选的，2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
8H
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
酮和溶剂A、溶剂B的质量比为1：3.6
‑
7.2：4
‑
9。
[0020]优选的，2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
8H
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
酮在10
‑
30℃条件下溶于溶剂中，并搅拌均匀，在10
‑
30℃条件下搅拌至反应结束。
[0021]优选的，所述搅拌的时间为20h，所述降温为降至
‑
5℃，所述析出的时间为1h。
[0022]优选的，2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
8H
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
酮和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1：1
‑
2.5。
[0023]进一步的，析出目标产物后，抽滤，取滤饼经洗涤、干燥，得到6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮。
[0024]优选的，使用甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种进行洗涤。
[0025]采用上述技术方案具有以下有益效果：
[0026]1、本专利技术制备方法利用2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
8H
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
酮作为原料，经三溴化吡啶鎓溴代后得到目标产物，三溴化吡啶鎓是溴与吡啶氢溴酸盐的固体复合物，可以在反应中作为溴的来源，与溴相比毒性低，使用方便，易于计量，由于反应时比溴温和，副反应少，有效提高原料的利用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
8H
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
酮，溶于溶剂中，加入三溴化吡啶鎓，搅拌至反应结束，降温析出目标产物6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
吡啶并[2,3
‑
D]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮。2.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为溶剂A和溶剂B的混合物，溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯的一种或几种。3.根据权利要求2所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，溶剂A和溶剂B的质量比为3.6
‑
7.2：4
‑
9。4.根据权利要求2或3所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，2
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氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑
8H
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吡啶并[2,3
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D]嘧啶
‑7‑
酮和溶剂A、溶剂B的质量比为1：3.6
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7.2：4
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9。5.根据权利要求1所述的帕...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘呈恭，庞云，丁宝，余祥辉，邓峻森，
申请(专利权)人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：