注射用头孢呋辛钠及其制备方法技术

本发明专利技术公开了注射用头孢呋辛钠及其制备方法，制备方法包括以下步骤：S1、将成品头孢呋辛钠溶解后过滤，获得头孢呋辛钠溶液；S2、在将头孢呋辛钠溶液中加入晶种，在搅拌状态下进行一次养晶，大量析晶后降温处理，降温速率控制在0.1

【技术实现步骤摘要】
注射用头孢呋辛钠及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药品制备
，具体涉及注射用头孢呋辛钠及其制备方法。

技术介绍

[0002]头孢呋辛钠((6R,7R)
‑7‑
[2
‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
(甲氧亚氨基)乙酰氨基]‑3‑
氨基甲酰氧甲基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸钠盐)，适用于呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染、败血症、脑膜炎、淋病、骨及关节感染等，适用范围广，是一种常用药物。
[0003]注射剂是常见的药品剂型，头孢呋辛钠通常制备为注射用的粉针剂。头孢呋辛普遍存在稳定性差、耐酸碱性能差，存放时间长了易导致变色、药物有效性降低的问题，因此，注射用头孢呋辛钠以钠钙玻璃模制注射剂瓶、覆聚乙烯
‑
四氟乙烯溴化丁基橡胶塞包装以提高其储存的稳定性。
[0004]但是，头孢呋辛钠的不稳定根本因素是其自身性质，单纯依靠包装提高稳定性效果不明显。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供注射用头孢呋辛钠的制备方法，解决注射用头孢呋辛钠稳定性较差的问题。
[0006]此外，本专利技术还提供由上述制备方法制备的头孢呋辛钠。
[0007]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0008]注射用头孢呋辛钠的制备方法，包括以下步骤：
[0009]S1、将成品头孢呋辛钠溶解后过滤，获得头孢呋辛钠溶液；
[0010]S2、在将头孢呋辛钠溶液中加入晶种，在搅拌状态下进行一次养晶，大量析晶后降温处理，降温速率控制在0.1
‑
0.2℃/min，降温完成后加入溶稀剂进行二次养晶，所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1
‰
～2
‰
，一次养晶时间为10
‑
15min，二次养晶时间为1.5
‑
2h；
[0011]S3、待养晶结束，依次经过过滤、洗涤和真空干燥，其中，真空干燥分为三个阶段进行，在55
‑
60℃下干燥1
‑
2h，在40
‑
55℃下干燥6
‑
8h，在30
‑
40℃下干燥1
‑
2h。
[0012]本专利技术所述的大量析晶具体是指析晶较为密集时。
[0013]申请人发现：
[0014]影响头孢呋辛钠稳定性的主要因素在于杂质和水分残留，水分残留包括结晶水分残留(即在结晶过程中晶型残留水)和干燥水分残留(即结晶后真空干燥时的水分残留)，因此，通过同时降低结晶水分残留和干燥水分残留能够提高成品头孢呋辛钠的稳定性。
[0015]其中，结晶水分残留可以通过减少晶型残留水和提高晶体粒径实现；干燥水分残留可通过控制真空干燥的参数实现。
[0016]晶体的形成有两个过程：晶种生成和晶种长大成为晶体。这两个过程是相互竞争
的；在物料一定的情况下，要得到较大的晶体，可以控制晶种生成的数量，尽快进入晶种长大过程；如要得到细的晶体，就生成较多的晶种。
[0017]综合上述因素，本申请通过试验获得了上述制备方法。
[0018]本申请的专利技术构思在于：
[0019]首先，通过重新溶解成品头孢呋辛钠去除杂质，降低杂质对头孢呋辛钠稳定性的影响，且去除杂质后利于后续的结晶；然后在结晶过程中，通过控制晶种的数量、在晶体形成的前期，控制降温速率，并延长“养晶”时间，来获得较大的晶粒尺寸，由于晶粒尺寸较大，同样体积的晶体其晶界较少，一方面能够减少晶型残留水，另一方面有利于后续的真空干燥除去水分；然后结合本专利技术所述三个阶段的真空干燥，能够降低制备的头孢呋辛钠的残留水分，能够提高其储存稳定性。
[0020]具体地，本专利技术的晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1
‰
～2
‰
，却一次养晶时间较短，仅仅为10
‑
15min，不仅晶种的加入量较少且一次养晶时间较短，不会生成过多的晶种，利于控制晶种数量。
[0021]具体地，本专利技术的降温速率控制在0.1
‑
0.2℃/min，相比一次养晶后直接加入溶稀剂，实现缓慢降温，整个降温过程大致需要1个小时，如果在一次养晶后直接加入溶稀剂，由于溶稀剂的温度低于一次养晶后的溶液，会导致一次养晶后的溶液急速降温，不利于晶体成形，会导致晶型中存在较多的残留水，也会导致晶界中残留水分多且不利于后续的真空干燥处理。
[0022]综上，本专利技术通过溶解成品头孢呋辛钠去除杂质，然后合理控制养晶步骤的参数，结合三阶段的真空干燥，能够减低头孢呋辛钠中的水分残留，能够提高头孢呋辛钠储存稳定性。
[0023]进一步地，步骤S1中，成品头孢呋辛钠的溶解过程为：
[0024]将成品头孢呋辛钠加入到注射水中，搅拌至澄清，加入丙酮，搅拌使溶液澄清，然后在溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤。
[0025]进一步地，注射水的用量为成品头孢呋辛钠重量的4.5～5.0倍，温度为20～25℃；丙酮与成品头孢呋辛钠溶的重量比为10
‑
12:1。
[0026]进一步地，活性炭的加入量为成品头孢呋辛钠重量的2％～4％。
[0027]进一步地，步骤S2中，一次养晶的温度为30～35℃，二次养晶的温度为20～25℃。
[0028]进一步地，步骤S2中，在一次养晶时，调节溶液pH为7.5
‑
8.0。
[0029]合理控制pH也能控制养晶过程中晶型，适当提高溶液pH，利于养晶过程中形成较大的晶粒。
[0030]进一步地，步骤S2中，在加入晶种时加入吸水树脂。
[0031]所述吸水树脂采用现有树脂，也可采用以下方法制备：
[0032]将淀粉粉碎至200～400目，用水溶解淀粉，然后加入聚N
‑
异丙基丙烯酞胺和N,N
‑
亚甲基双丙烯酞胺，将温度控制在185～195℃，将压力控制在0.5～0.65MPa，处理0.5～1h后，恢复至常压水平，过滤，取滤饼造粒，将颗粒用磷酸盐缓冲溶液浸泡后，烘干，得树脂。所述淀粉、聚N
‑
异丙基丙烯酞胺和N,N
‑
亚甲基双丙烯酞胺的重量比为1：(1.5～1.6)：(0.7～0.83)。
[0033]本专利技术通过在养晶过程中加入吸水树脂，能够减少晶型残留水，利于提高制备的
头孢呋辛钠的稳定性。
[0034]进一步地，吸水树脂的加入量为头孢呋辛钠溶液重量的20
‑
25％。
[0035]进一步地，溶稀剂至少包括丙酮、乙醇、乙酸乙酯和甲酸乙酯中的一种；溶稀剂的用量为成品头孢呋辛钠重量的25
‑
30倍。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将成品头孢呋辛钠溶解后过滤，获得头孢呋辛钠溶液；S2、在将头孢呋辛钠溶液中加入晶种，在搅拌状态下进行一次养晶，大量析晶后降温处理，降温速率控制在0.1
‑
0.2℃/min，降温完成后加入溶稀剂进行二次养晶，所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1
‰
～2
‰
，一次养晶时间为10
‑
15min，二次养晶时间为1.5
‑
2h；S3、待养晶结束，依次经过过滤、洗涤和真空干燥，其中，真空干燥分为三个阶段进行，在55
‑
60℃下干燥1
‑
2h，在40
‑
55℃下干燥6
‑
8h，在30
‑
40℃下干燥1
‑
2h。2.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，成品头孢呋辛钠的溶解过程为：将成品头孢呋辛钠加入到注射水中，搅拌至澄清，加入丙酮，搅拌使溶液澄清，然后在溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤。3.根据权利要求2所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：瞿云安，苏引，杨鑫，
申请(专利权)人：成都晶富医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：