一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用，该酮内酯衍生物的结构特点为3

【技术实现步骤摘要】
一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成及制药
，特别涉及一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]十四元大环内酯抗生素—红霉素(erythromycin)是非常重要的抗上下呼吸道感染的治疗药物，作用靶标是微生物核糖体的50S大亚基，作用机制是抑制微生物的蛋白质输出。临床用于病原微生物引起的上下呼吸道感染以及皮肤和软组织感染等的治疗，副作用轻微，为人类特别是儿童提供了一条非常高效而且安全的用药途径。
[0003]随着临床上分离得到的呼吸道细菌菌株越来越多的显示具有耐药性，如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)等。上世纪80年代出现的第二代红霉素—克拉霉素(clarithromycin)和阿奇霉素(azithromycin)虽然耐(胃)酸性高、药代动力学性质好，但对红霉素耐药菌并无抗菌活性。研究证明红霉素与第二代红霉素的共同子结构即3
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O
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克拉定糖(cladinose)是诱导细菌产生耐药性的关键。组成型耐药菌更为棘手，它不依赖于诱导，能内在主动地(constitutively)将红霉素的主要作用靶点A2058单甲基化或者双甲基化，导致药物与核糖体的亲和力大大下降，从而产生耐药性。
[0004]社区获得性细菌性肺炎和医院获得性细菌性肺炎的主要病原菌包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜血流感杆菌等。其中，组成型肺炎链球菌是目前中国临床上常见的导致细菌性肺炎感染的高水平耐药病原菌。泰利霉素是迄今唯一美国FDA批准上市用于治疗社区获得性细菌肺炎感染的红霉素衍生物。但进一步研究显示，泰利霉素在人体内代谢不稳定，其侧链结构末端芳基“吡啶基咪唑”与“烟碱”(1
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甲基
‑2‑
(3
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吡啶基)吡咯烷)结构类似，而且侧链咪唑代谢不稳定，降解后所引起的脱靶效应(作用于烟碱胆碱受体)与各种毒副作用高度相关。因此，急需开发一种治疗红霉素耐药菌引起的上下呼吸道感染的新型抗生素药物。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物，该酮内酯衍生物为不含有烟碱类似物的酮内酯抗生素，对高耐药水平的组成型耐药菌具有良好的抗菌活性，能够用于治疗临床红霉素耐药病原微生物引起的上下呼吸道感染，具体内容如下：
[0006]第一方面，本专利技术提供了一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物，所述酮内酯衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物：
[0007][0008]其中，X为氟原子或者氢原子；
[0009]A为乙炔基、二亚甲基或哌嗪基；
[0010]n为2
‑
4；
[0011]Y为乙基或环丙基；
[0012]Z为氢原子、甲氧基或甲氧基末端与Y上碳原子成6元杂环。
[0013]可选地，所述酮内酯衍生物的结构式如下：
[0014][0015]第二方面，本专利技术提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物的制备方法，所述方法包括：
[0016]S1、在加热条件下，将克拉霉素溶解于乙醇中，并加入盐酸，生成化合物1，所述化合物1为3
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‑
脱克拉定糖
‑3‑
羟基
‑6‑
O
‑
甲基红霉素A；
[0017]S2、在惰性气体保护下，将化合物1溶于干燥的二氯甲烷，加入乙酸酐，反应结束后冲洗、旋干，得到化合物2，所述化合物2为2
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O
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乙酰基
‑3‑
O
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脱克拉定糖
‑3‑
羟基
‑6‑
O
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甲基红霉素A；
[0018]S3、在惰性气体保护下，将化合物2溶于干燥的二氯甲烷，并加入吡啶和三光气，在冰盐浴条件下反应，反应结束后冲洗、旋干，层析得到化合物3，所述化合物3为2
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O
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乙酰基
‑3‑
O
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脱克拉定糖
‑3‑
羟基
‑6‑
O
‑
甲基红霉A
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11,12
‑
环碳酸酯；
[0019]S4、在惰性气体保护下，以干燥的二氯甲烷做溶剂，N
‑
氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应生成白色絮状物，继续向白色絮状物中添加所述化合物3，反应4
‑
5h后进一步添加三乙胺，反应结束后冲洗，旋干得到化合物4，所述化合物4为2
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O
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乙酰基
‑3‑
O
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脱克拉定糖
‑3‑
酮
‑6‑
O
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甲基红霉素A
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11,12
‑
环碳酸酯；
[0020]S5、将所述化合物4溶于丙酮溶液中，并加入1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，反应后旋干，冲洗，重结晶得到化合物5，所述化合物5为2
′‑
O
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乙酰基
‑3‑
O
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脱克拉定糖
‑3‑
酮
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甲基
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10,11脱水红霉素A；
[0021]S6、在惰性气体保护下，将所述化合物5溶于干燥的N,N
‑
二甲基甲酰胺，并加入氢化钠反应1h
‑
1.5h后，继续加入N,N
‑
羰基二咪唑反应2h
‑
3h，反应结束后冲洗、旋干得到化合物6，所述化合物6为2
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O
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乙酰基
‑3‑
O
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脱克拉定糖
‑3‑
酮
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甲基
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10,11脱水
‑
12
‑
O
‑
羰基咪唑红霉素A；
[0022]S7、在加热条件下，将所述化合物6溶于乙腈溶液中，并加入炔胺的盐酸盐，反应结束后冲洗旋干得到化合物7；
[0023]S8、将所述化合物7溶于乙腈溶液中，并加入1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，得到的产物再用甲醇溶液进行溶解，在加热条件下反应，反应结束后层析得到化合物8；
[0024]S9、在惰性气体保护下，将1
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环丙基
‑
1,4
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二氢
‑3‑
羧基
‑4‑
氧代
‑7‑
碘喹啉加入压力瓶中后，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物，其特征在于，所述酮内酯衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物：其中，X为氟原子或者氢原子；A为乙炔基、二亚甲基或哌嗪基；n为2
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4；Y为乙基或环丙基；Z为氢原子、甲氧基或甲氧基末端与Y上碳原子成6元杂环。2.根据权利要求1所述的酮内酯衍生物，其特征在于，所述酮内酯衍生物的结构式如下：
3.一种制备上述权利要求1所述的含有喹诺酮的酮内酯衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括：S1、在加热条件下，将克拉霉素溶解于乙醇中，并加入盐酸，生成化合物1，所述化合物1为3
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脱克拉定糖
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甲基红霉素A；S2、在惰性气体保护下，将化合物1溶于干燥的二氯甲烷，加入乙酸酐，反应结束后冲洗、旋干，得到化合物2，所述化合物2为2
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乙酰基
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脱克拉定糖
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甲基红霉素A；S3、在惰性气体保护下，将化合物2溶于干燥的二氯甲烷，并加入吡啶和三光气，在冰盐浴条件下反应，反应结束后冲洗、旋干，层析得到化合物3，所述化合物3为2
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环碳酸酯；S4、在惰性气体保护下，以干燥的二氯甲烷做溶剂，N
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氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应生成白色絮状物，继续向白色絮状物中添加所述化合物3，反应4
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5h后进一步添加三乙胺，反应结束后冲洗，旋干得到化合物4，所述化合物4为2
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环碳酸酯；S5、将所述化合物4溶于丙酮溶液中，并加入1,8
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二氮杂双环[5.4.0]十一碳
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烯，反应后旋干，冲洗，重结晶得到化合物5，所述化合物5为2
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10,11脱水红霉素A；S6、在惰性气体保护下，将所述化合物5溶于干燥的N,N
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二甲基甲酰胺，并加入氢化钠反应1h
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1.5h后，继续加入N,N
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羰基二咪唑反应2h
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3h，反应结束后冲洗、旋干得到化合物6，所述化合物6为2
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脱克拉定糖
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【专利技术属性】
技术研发人员：梁建华，张珏铷，刘协鹏，丁静，于明加，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：