一种氨甲环酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：1)在反应釜中加入原料1,4

【技术实现步骤摘要】
一种氨甲环酸的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种氨甲环酸的制备方法。

技术介绍

[0002]氨甲环酸(Tranexamic acid)，又名传明酸、凝血酸、止血环酸，化学名为反
‑4‑
氨甲基环已烷甲酸，为白色结晶性粉末。在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。其结构如化学式1所示：
[0003][0004]氨甲环酸为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。相对于氨甲苯酸而言，其具有止血范围广，作用迅速，副作用小等特点。另外，氨甲环酸对黄褐斑有确切疗效，作为美白成分已广泛应用于各类护肤品中。
[0005]目前，工业制备氨甲环酸的工艺以氨甲苯酸为原料进行氢化制得4
‑
氨甲基环己烷甲酸顺反异构混合物，然后在碱催化下在高温、高压下进行转化，得到反式4
‑
氨甲基环己烷甲酸，即氨甲环酸。但现行工艺存在反应浓度低，通常5％左右，设备占用率很高、产品产出率很低；加氢过程需使用贵金属Pt，且催化剂用量大，大大增加了生产成本；并且加氢过程需要硫酸溶液作为溶剂，产生大量含酸废水，增加了环境成本。
[0006]因此仍然需要开发更为经济且更具工业化实用价值的氨甲苯酸的新的合成方法。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术存在的问题，本专利技术提供一种合成效率高、生产成本低、绿色安全的氨甲环酸的制备方法。本专利技术提出了技术方案包括以下步骤：
[0008]1)在反应釜中加入原料1,4
‑
环己二甲酸二酯、催化剂1、助剂、溶剂，然后通入氢气，在一定温度及氢气压力下进行经选择性氢化反应，待反应完成后降温，加入酸中和后，过滤，滤液蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，得到4
‑
羟甲基环己甲酸酯粗品；
[0009]2)4
‑
羟甲基环己甲酸酯无需进一步纯化，直接加入溶剂、次氯酸钠和催化剂2，在反应釜中一定温度下搅拌反应，反应完成后降温，经萃取、干燥、浓缩得到4
‑
甲酰基环己甲酸酯粗品；
[0010]3)向反应釜中加入步骤2)中得到的4
‑
甲酰基环己甲酸酯粗品，然后加入催化剂3、溶剂，在氨气及氢气气氛下在一定温度下进行氨化反应，待反应完成后降温，过滤除去催化剂3，将滤液加入水中30～80℃下反应1～4小时，然后用酸调节pH至中性，冷却析晶得到的氨基环酸顺反异构混合物；
[0011]4)在碱存在下，将步骤3)中得到的氨甲环酸顺反异构混合物加入反应釜中，然后
加入碱，在一定温度下进行转化反应，待反应完成后降温，用酸调节反应液pH至6.5～7.5，抽滤除去固体，将滤液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃析晶，抽滤干燥，得到反式氨甲环酸。
[0012]本专利技术所述工艺化学反应过程如反应式1所示：
[0013][0014]所述步骤1)中，原料1,4
‑
环己二甲酸二酯中的R选自C1至C6烷基，并且两个R可以相同或不同，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、苄基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基。
[0015]优选地，所述1,4
‑
环己二甲酸二酯优选为1,4
‑
环己二甲酸二甲酯、1,4
‑
环己二甲酸二乙酯；更优选为1,4
‑
环己二甲酸二甲酯；
[0016]所述步骤1)中，所使用的催化剂1选自如下化合物中的一种或多种：
[0017][0018][0019]优选地，所述步骤1)中，所述催化剂1为上述化合物Ru
‑
L
‑1‑
a，Ru
‑
L
‑1‑
b，Ru
‑
L
‑2‑
a，Ru
‑
L
‑2‑
b；更优选地，所述催化剂1为上述化合物Ru
‑
L
‑1‑
a，Ru
‑
L
‑2‑
a。
[0020]所述步骤1)中，所述催化剂1的用量为原料1,4
‑
环己二甲酸二酯物质的量的0.0001mol％～10mol％，更优选地为0.001mol％～1mol％，更优选地为0.005mol％～0.1mol％；
[0021]所述步骤1)中，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选地，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾。
[0022]所述步骤1)中，所述助剂的用量为原料1,4
‑
环己二甲酸二酯物质的量的1mol％～20mol％，优选3mol％～15mol％，更优选5mol％～10mol％。
[0023]所述步骤1)中，所述溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选地，所述溶剂选择四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中一种或两种以上的混合溶剂；更优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或其混合溶剂；
[0024]所述步骤1)中，原料1,4
‑
环己二甲酸二酯的反应浓度为1wt％
‑
40wt％；优选地，料1,4
‑
环己二甲酸二酯的反应浓度为10wt％
‑
30wt％；更优选地，原料1,4
‑
环己二甲酸二酯的反应浓度为15wt％
‑
25wt％；
[0025]所述步骤1)中，反应温度为0℃～150℃，优选40℃～140℃；更优选60℃～120℃；
[0026]所述步骤1)中，所述氢气压力为0.1MPa～10MPa，优选为0.5Mpa～6MPa；更优选2Mpa～5MPa；
[0027]所述步骤1)中，所述反应时间为0.5h～48h，优选为2h～24h；更优选6h～16h；
[0028]所述步骤1)中，脱除的溶剂经简单精馏后，可继续回收使用。
[0029]所述步骤2)中，所述次氯酸钠有效氯含量5.0wt％～15wt％，优选为8.0wt％～15wt％；
[0030]所述步骤2)中，所述次氯酸钠的摩尔量与原料4
‑
羟甲基环己甲酸酯摩尔量之比为1:1～1.8，优选为1:1.2～1.5；
[0031]所述步骤2)中，所述催化剂2选自溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵、三辛基甲基溴化铵、N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑
氮
‑
氧化物、4
‑
羟基
‑
2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：1)在反应釜中加入原料1,4
‑
环己二甲酸二酯、催化剂1、助剂、溶剂，然后通入氢气，在一定温度及氢气压力下进行经选择性氢化反应，待反应完成后降温，加入酸中和后，过滤，滤液蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，得到4
‑
羟甲基环己甲酸酯粗品；2)4
‑
羟甲基环己甲酸酯无需进一步纯化，直接加入溶剂、次氯酸钠和催化剂2，在反应釜中一定温度下搅拌反应，反应完成后降温，经萃取、干燥、浓缩得到4
‑
甲酰基环己甲酸酯粗品；3)向反应釜中加入步骤2)中得到的4
‑
甲酰基环己甲酸酯粗品，然后加入催化剂3、溶剂，在氨气及氢气气氛下在一定温度下进行氨化反应，待反应完成后降温，过滤除去催化剂3，将滤液加入水中30～80℃下反应1～4小时，然后用酸调节pH至中性，冷却析晶得到的氨基环酸顺反异构混合物；4)在碱存在下，将步骤3)中得到的氨甲环酸顺反异构混合物加入反应釜中，然后加入碱，在一定温度下进行转化反应，待反应完成后降温，用酸调节反应液pH至6.5～7.5，抽滤除去固体，将滤液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃析晶，抽滤干燥，得到反式氨甲环酸；所述氨甲环酸的制备方法如反应式1所示：方法如反应式1所示：2.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，原料1,4
‑
环己二甲酸二酯中的R选自C1至C6烷基，并且两个R可以相同或不同，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、苄基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基；优选地，所述1,4
‑
环己二甲酸二酯优选为1,4
‑
环己二甲酸二甲酯、1,4
‑
环己二甲酸二乙酯；更优选为1,4
‑
环己二甲酸二甲酯。3.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述催化剂1选自如下化合物中的一种或多种：
优选地，所述步骤1)中，所述催化剂1为上述化合物Ru
‑
L
‑1‑
a，Ru
‑
L
‑1‑
b，Ru
‑
L
‑2‑
a，Ru
‑
L
‑2‑
b；更优选地，所述催化剂1为上述化合物Ru
‑
L
‑1‑
a，Ru
‑
L
‑2‑
a；所述步骤1)中，所述催化剂1的用量为原料1,4
‑
环己二甲酸二酯物质的量的0.0001mol％～10mol％，更优选地为0.001mol％～1mol％，更优选地为0.005mol％～0.1mol％。4.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选地，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾；所述步骤1)中，所述助剂的用量为原料1,4
‑
环己二甲酸二酯物质的量的1mol％～20mol％，优选3mol％～15mol％，更优选5mol％～10mol％；所述步骤1)中，所述溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选地，所述溶剂选择四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中一种或两种以上的混合溶剂；更优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或其混合溶剂；所述步骤1)中，原料1,4
‑
环己二甲酸二酯的反应浓度为1wt％
‑
40wt％；优选地，料1,4
‑
环己二甲酸二酯的反应浓度为10wt％
‑
30wt％；更优选地，原料1,4
‑
环己二甲酸二酯的反应浓度为15wt％
...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟新东，张少春，
申请(专利权)人：上海巽田科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：