一种轮环藤宁的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种轮环藤宁的制备方法，属于有机合成领域。本发明专利技术提供了一种轮环藤宁的制备方法，包括如下反应步骤：将1,4,7,10

【技术实现步骤摘要】
一种轮环藤宁的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种轮环藤宁的制备方法。

技术介绍

[0002]轮环藤宁(1,4,7,10
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四氮杂环十二烷)是非常重要的合成诊断试剂和治疗药物的中间体。该化合物具有广泛的用途，如：用于清除人体内的结石、抑制心肌缺血性再灌注引起的损失。此外，在制造核磁共振成像、X射线CT、超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性治疗药物方面，轮环藤宁及其衍生物均显示出了极其重要的应用价值。轮环藤宁作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与多种金属离子形成稳定的络合物，特别是与经典的顺磁性金属离子钆离子形成的络合物是一种低毒性的安全药物，在医学诊断领域中得到了广泛的应用。
[0003]现有技术中报道了多种合成轮环藤宁的方法，如，Richman和Atkins报道了一种二磺酰胺钠盐和二醇磺酸酯在极性质子溶剂中的环合反应得到轮环藤宁；Weisman和Reed报道了先用三乙烯四胺为起始原料制得三环双脒，再使用氢化二异丁基铝还原从而得到轮环藤宁；以及实验室中较为常用的一种方法：以三乙烯四胺为起始原料，分别与乙二醛、1,2
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二溴乙烷反应，最后用水合肼还原，最终得到轮环藤宁。
[0004]然而上述反应中，无一例外均涉及关环反应，而这些关环反应的原料大多包含二胺、二羧酸等极易自身缩合或分子间缩合的化合物，这导致了反应底物会发生各种分子间或分子内的缩合反应，从而降低反应收率。
[0005]此外，上述的Weisman法和乙二醛法在合成的过程中会在四个氮原子之间形成一个碳骨架，最后再在还原脱除该碳骨架，这会导致原子利用率低，后处理复杂，不够环保等一系列问题，在工业上生产应用成本过高。

技术实现思路

[0006]本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种高效、绿色、环保的轮环藤宁的制备方法。
[0007]本专利技术提供了一种轮环藤宁的制备方法，具有这样的特征，包括如下反应步骤：将1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物与羰基还原剂接触，得到轮环藤宁，其中，1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物为1,4,7,10
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四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物，羰基还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。
[0008]优选地，本专利技术提供的轮环藤宁的制备方法中，主要包括如下两个技术方案。
[0009]方案A：
[0010]在方案A中，羰基还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，制备方法包括如下步骤：使1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物与硼氢化钠或硼氢化钾以及羧酸接触，后处理，即得轮环藤宁。
[0011]在上述的方案A中，羧酸可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种或多种。
[0012]在上述的方案A中，更具体的反应步骤为：将羧酸或溶有羧酸的溶液滴加到溶有1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液中进行反应，反应结束后进行后处理，即得。优选地，在本技术方案中，溶有羧酸的溶液中使用的溶剂与溶有1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液的溶剂相同，可以是四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、甲苯、二甲苯、乙醚中的任意一种或多种。优选地，在本技术方案中，反应温度优选为所使用溶剂的回流温度，即该反应优选在回流条件下进行。
[0013]方案B：
[0014]在方案B中，羰基还原剂为氢化铝锂，制备方法包括如下步骤：使1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物与氢化铝锂接触，后处理，即得轮环藤宁。
[0015]在上述的方案B中，更具体的反应步骤为：将溶有氢化铝锂的溶液加入到溶有1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物的溶液中进行反应，反应结束后进行后处理，即得。优选地，在本技术方案中，溶有氢化铝锂的溶液中使用的溶剂与溶有1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液的溶剂相同，可以是四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、甲苯、二甲苯、乙醚中的任意一种或多种。优选地，在本技术方案中，反应温度优选为所使用溶剂的回流温度，即该反应优选在回流条件下进行。
[0016]进一步地，上述任意一种技术方案中所描述的1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物为如下述任意一种化合物：
[0017][0018]优选地，1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物为
[0019][0020]本专利技术还提供了一种制备1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物的方法，该1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物是一种被应用于上述任意一种制备轮环藤宁的技术方案中的原料，具体地，制备化合物1g的反应方程式为：
[0021][0022]包括如下反应步骤：
[0023]使化合物3与羰肟化试剂接触，再使用Lewis酸或质子酸处理，得到化合物1g。
[0024]在上述制备1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，羰肟化试剂选自盐酸羟胺、羟胺、氯胺或乙酰羟胺中的任意一种。
[0025]在上述制备1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，Lewis酸选自三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜、三氟化硼、三氯化硼、芳基磺酰卤、烷基磺酰卤中的任意一种或多种，
[0026]质子酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸中的任意一种或多种。
[0027]更优选地，在上述制备1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，Lewis酸为对甲苯磺酰氯或对卤苯磺酰氯。
[0028]更优选地，在上述制备1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，由化合物3制备得到化合物1g的制备方法为一锅法。
[0029]专利技术的作用与效果
[0030]根据本专利技术所涉及的轮环藤宁的制备方法，因为采用了1,4,7,10
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四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物为反应原料，以氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂，所以，本专利技术提供了一种不涉及闭环反应的全新的，且具有高收率的轮环藤宁合成路径。
附图说明
[0031]图1是本专利技术的实施例1中制得的化合物1g的氢谱图；
[0032]图2是本专利技术的实施例1中制得的化合物1g的碳谱图。
具体实施方式
[0033]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本专利技术作具体阐述。
[0034]在下述实施例中，质量分数为70％
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90％的硫酸为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：将1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物与羰基还原剂接触，得到轮环藤宁，其中，所述1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物为1,4,7,10
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四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物，所述羰基还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。2.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述羰基还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，制备方法包括如下步骤：使所述1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物与硼氢化钠或硼氢化钾以及羧酸接触，后处理，即得轮环藤宁。3.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述羰基还原剂为氢化铝锂，制备方法包括如下步骤：使所述1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍生物与氢化铝锂接触，后处理，即得轮环藤宁。4.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其特征在于：其中，所述1,4,7,10
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四氮杂环十二烷衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆茜，匡逸，张唐志，
申请(专利权)人：上海凌凯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：