一种基于二茂铁和金丝桃素的复合纳米材料、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种基于二茂铁和金丝桃素的复合纳米材料、制备方法及应用。所述制备方法为在四氢呋喃介质中加入聚乙二醇聚赖氨酸、二茂铁甲酸N

【技术实现步骤摘要】
一种基于二茂铁和金丝桃素的复合纳米材料、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及基于二茂铁及金丝桃素介导的光动力治疗材料领域，特别是涉及一种基于二茂铁和金丝桃素的复合纳米材料、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]目前实体瘤的治疗仍面临着巨大的挑战，肿瘤微环境中的抗氧化系统和免疫微环境是主要难题。肿瘤中的抗氧化系统可上调相应的抗氧化剂，尤其是谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)，减少脂质过氧化物(LPO)的生成，防止脂质过氧化物对细胞膜的损伤，从而促进肿瘤生长。因此，谷胱甘肽耗竭可以导致肿瘤细胞中活性氧积蓄，是提高抗肿瘤治疗效果的方法之一。
[0003]铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡，在2012年由Stockwell团队提出。铁死亡特征是大量的细胞毒性脂质过氧化物的积累杀伤肿瘤细胞。在肿瘤微环境中，谷胱甘肽过氧化物酶是清除脂质过氧化物的必需酶，铁死亡可消耗谷胱甘肽，阻断谷胱甘肽过氧化物酶的活性，从而产生剧毒的脂质过氧化物。同时亚铁离子参与芬顿反应，产生的活性氧可导致细胞膜破裂。由于肿瘤局部缺氧微环境，活性氧产生受限，疗效欠佳，故而寻找其他方法来提抗肿瘤治疗疗效是很重要的。
[0004]光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是一种新型的肿瘤治疗方式，被广泛应用于肿瘤的治疗，用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏剂活化，产生一系列的活性氧自由基(ROS)，继而出现细胞毒性、血管损伤和免疫调节等，引发光化学反应杀伤肿瘤。在PDT治疗过程中，光源具有时间和位置的可控性，可以避开正常组织在肿瘤中选择性滞留，精准产生和释放ROS，从而实现肿瘤特异性PDT且副作用降到最低。最近的研究表明，PDT可以诱导和增强铁死亡疗效，同时可以通过释放损伤相关的分子模式(DAMP)，如CRT、ATP、HMGB1和触发免疫原性细胞死亡(ICD)。尤其是表面钙网蛋白的暴露是ICD的重要标志物，能发出“吃我”信号，刺激树突状细胞的抗原提呈功能，增强肿瘤细胞免疫原性。此外，已有研究报道，金丝桃素诱导的光动力治疗可产生高水平的活性氧，增强免疫原性细胞死亡。金丝桃素是一种常见的药用植物贯叶连翘的提取物，其单体高度疏水，给药时需要载体，常见的载体有脂质体、胶束和纳米颗粒等。故而针对目前肿瘤治疗中抗氧化系统和免疫微环境的主要难题，开发一种用于肿瘤治疗的光动力新型纳米材料，可以协同针对肿瘤抗氧化系统和免疫微环境，巩固并增强抗肿瘤治疗，这是本领域技术人员需要解决的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种纳米材料，该纳米材料在光照(595nm)条件下具有很高光动力转化效率，具有很好的抗肿瘤治疗疗效以及良好的生物相容性。
[0006]本专利技术提供了一种基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料的制备方法，在四氢呋喃
介质中加入聚乙二醇聚赖氨酸、二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯和金丝桃素，产物自组装形成所述基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料；
[0007]其中，聚乙二醇聚赖氨酸(mPEG/nPLL)的结构式如式Ⅰ所示：
[0008][0009]其中，m＝10
‑
500，n＝10
‑
100。
[0010]优选的，m的值为50
‑
100，n的值为10
‑
40，或者n的值为40
‑
100。
[0011]优选的，所述金丝桃素为单体金丝桃素，分子式：C
30
H
16
O8，分子量：504.45，CAS号：548
‑
04
‑
9，其结构式如式II所示：
[0012][0013]所述二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯为Fc
‑
NHS。分子式：C
15
H
13
FeNO4，分子量：327.113，CAS号：115223
‑
09
‑
1，其结构式如式III所示：
[0014][0015]金丝桃素、聚乙二醇聚赖氨酸和二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯的投料质量比为1
‑
2∶
5
‑
20∶4
‑
10。
[0016]优选的，金丝桃素、聚乙二醇聚赖氨酸和二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯的投料质量比为1∶10∶8。
[0017]优选的，二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯与二甲基亚砜的质量体积比为1g∶2
‑
20mL。
[0018]具体的，聚乙二醇聚赖氨酸和金丝桃素溶解在二甲基亚砜中，反应步骤为：
[0019]聚乙二醇聚赖氨酸在二甲基亚砜中稀释，缓慢加入四氢呋喃形成胶束溶液，在上述胶束溶液中加入二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯，在室温下进行缩合反应，制得反应液，将含有金丝桃素的二甲基亚砜滴入上述反应液中，两种溶液均透析48小时后提纯得到最终样品即基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料。
[0020]本专利技术的制备方法中，在室温下发生反应，二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯通过酰胺键化学键接在聚乙二醇聚赖氨酸上，将金丝桃素包裹在聚乙二醇聚赖氨酸中，形成复合纳米级材料。
[0021]本专利技术又提供了所述制备方法制备的基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料。
[0022]本专利技术通过将二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯接在聚乙二醇聚赖氨酸上，金丝桃素被包裹在其中，从而制备了基于二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯和金丝桃素复合纳米对比剂，得到粒径大小为120nm之间的球状纳米颗粒，可以通过纳米级大分子对比剂的实体瘤的高通透性和滞留(EPR)效应富集在肿瘤组织中，提升局部药物浓度。
[0023]本专利技术又提供了所述基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料在制备光动力治疗剂中的应用。本专利技术制备的纳米材料在波长为595nm具有一定量的吸收，研究发现，将本专利技术的纳米材料作用到肿瘤细胞中，在光照条件下，能够显著抑制肿瘤细胞的增殖，是很好的抗肿瘤治疗剂。
[0024]优选的，光动力治疗剂用于治疗肿瘤，所述肿瘤的类型为乳腺、皮肤、头颈部或甲状腺部位的实体瘤。
[0025]本专利技术具备的有益效果：
[0026](1)本专利技术制备基于二茂铁和金丝桃素的复合纳米材料，具有局部浓度高、抗肿瘤疗效好、肾清除迅速、生物兼容性高和毒副作用小等优点。
[0027](2)本专利技术制得的纳米材料抗肿瘤疗效佳体现在：产生大量活性氧并耗竭肿瘤局部的谷胱甘肽，铁死亡和金丝桃素介导的光动力治疗产生协同作用，同时触发免疫原性细胞死亡，实现强大的抗肿瘤效果。
附图说明
[0028]图1为纳米材料PEG/PLL/Fc/Hyp在水中的动态光散射仪测得的粒径分布图。
[0029]图2为纳米材料PEG/PLL/Fc/Hyp透射电镜图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料的制备方法，其特征在于，在四氢呋喃介质中加入聚乙二醇聚赖氨酸、二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯和金丝桃素，产物自组装形成所述基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料；其中，聚乙二醇聚赖氨酸的结构式如式Ⅰ所示：其中，m＝10
‑
500，n＝10
‑
100。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金丝桃素为单体金丝桃素。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，金丝桃素、聚乙二醇聚赖氨酸和二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯的投料质量比为1
‑
2∶5
‑
20∶4
‑
10。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，金丝桃素、聚乙二醇聚赖氨酸和二茂铁甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯的投料质量比为1∶10∶8。5.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晓璇，韩玉鑫，胡红杰，胡秋慧，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：