一种替米沙坦关键中间体4制造技术

本发明专利技术公开了一种替米沙坦中间体4'

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦关键中间体4
′
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法


[0001]本专利技术属于药物制备
，涉及一种替米沙坦关键中间体4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，系由德国贝林格尔－因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统尤其是涉及心血管系统的受体无影响。
[0003]替米沙坦化学名称为：4
′‑
[4
‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑2‑
丙基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑1‑ꢀ
基甲基]联苯基
‑2‑
羧酸，其化学结构式如下：
[0004][0005]4’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯为替米沙坦的关键中间体。目前，4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法主要有以下几种(图1)：
[0006]方法一：中国专利CN101172953A中采用4
′‑
溴甲基
‑2‑
氰基联苯为起始原料，经酯化、水解、再酯化、最后溴化反应制得。
[0007]方法二：中国专利申请CN113105327A和中国专利申请CN105399627A均采用2
‑
氰基
‑ꢀ4’‑
甲基联苯为起始原料，经水解、酯化、溴代制备得4
’‑
溴甲基
‑2‑
联苯羧酸甲酯。
[0008]方法一路线较长，且起始物料采用溴甲基氰基联苯，先脱溴后面又上溴，增加了生产步骤且三废较多。方法二采用先水解后酯化再酯化的方法，虽然相对方法一路线较短，但水解和酯化分开进行，实际操作也较为繁琐。此外，不论是方法一还是方法二，最后的溴代反应以低沸点的二氯甲烷为反应溶剂，采用NBS或溴化氢在光照条件催化进行自由基反应，由于自由基反应难以控制且反应体系为二相，反应中二溴副产物(化合物1
′
)较多，而目标产物 (化合物1)和副产物(化合物1
′
)极性极为相似，难以精制清除，导致目标产物纯度≤98.5％，精制损失≥10％，溴代步骤收率≤85％，总摩尔收率低≤70％，成本相对较高，三废较多。
[0009]因此，本领域亟需一种收率高、副产物少、成本低、更适用于工业化生产的替米沙坦中间体的制备方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于解决现有制备方法中4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯收率低、原料转化率低或副产物高，操作复杂，成本高，不适用于工业化生产等缺陷，提供一种替米沙坦中间
体4
’‑ꢀ
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法，该制备方法操作简单，原材料转化率高、副产物少、收率高、成本低，更适用于工业化生产。
[0011]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0012]一种替米沙坦关键中间体4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法，合成路线如下：
[0013][0014]其中，R选自C1
‑
C4烷基。
[0015]包括如下步骤：
[0016]步骤(1)、2
‑
氰基
‑4′‑
甲基联苯在醇类化合物和酸性条件下加热水解、酯化“一锅法”制得式Ⅰ所示的4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯；
[0017]步骤(2)、以有机溶剂为反应溶剂，4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯与双氧水、溴源在催化剂作用下进行溴代反应，制得式Ⅱ所示的4
’‑
溴甲基联苯
‑2‑
羧酸酯。
[0018]步骤(1)中，所述的醇类化合物为常压或加压下沸点100℃以上的C1
‑
C4醇类化合物；具体的，所述的醇类化合物为常压下沸点100℃以上的正丁醇、异丁醇，加压下沸点 100℃以上的甲醇、乙醇等。
[0019]所述的醇类化合物既作为反应溶剂也作为反应试剂，用量没有特殊要求，确保体系容易搅拌即可。一般的，所述的醇类化合物和2
‑
氰基
‑4′‑
甲基联苯的重量比为≥3:1。
[0020]所述酸性条件是添加酸形成的。所述的酸为硫酸、盐酸或氯化氢、氢溴酸或溴化氢，优选为硫酸。
[0021]所述的酸与2
‑
氰基
‑4′‑
甲基联苯的摩尔比为1.5:1.0～4.0:1.0。
[0022]反应温度为100～150℃。
[0023]步骤(2)中，以过氧化氢计，所述的双氧水与4
′‑
甲基
‑2‑
联苯羧酸酯的摩尔比为 1.0:1.0～5.0:1.0，优选为1.0:2.0。
[0024]所述的溴源为溴素、氢溴酸或溴化氢、N
‑
溴代琥珀酰亚胺(NBS)中的一种。
[0025]所述的溴源为溴素时，所述的溴源与4
′‑
甲基
‑2‑
联苯羧酸酯的摩尔比为0.5:1.0～0.7:1.0；所述的溴源为氢溴酸或溴化氢、N
‑
溴代琥珀酰亚胺(NBS)中的一种时，所述的溴源与4
′‑
甲基
‑2‑
联苯羧酸酯的摩尔比为1.0:1.0～1.4:1.0。
[0026]所述的催化剂为相转移催化剂或引发催化剂；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵 (TEBA)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)中的一种；所述的引发催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
[0027]所述的催化剂和4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的摩尔比为0.1:100～5:100。
[0028]所述的有机溶剂为极性较小沸点相对较高的乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚中的一种。
[0029]所述的溴代反应在回流条件下进行。
[0030]所述的4
’‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯为4
′‑
溴甲基
‑2‑
联苯羧酸甲酯、4
′‑
溴甲基
‑2‑
联苯羧酸乙酯、 4
′‑
溴甲基
‑2‑
联苯羧酸正丙酯、4
′‑
溴甲基
‑2‑
联苯羧酸异丙酯、4
′‑
溴甲基
‑2‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦中间体4'
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法，其特征在于：合成路线如下：其中，R选自C1
‑
C4烷基。2.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体4'
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤(1)、2
‑
氰基
‑4′‑
甲基联苯在醇类化合物和酸性条件下加热水解、酯化“一锅法”制得4'
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯；步骤(2)、以有机溶剂为反应溶剂，4'
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯与双氧水、溴源在催化剂作用下进行溴代反应，制得4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
羧酸酯。3.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的醇类化合物为常压或加压下沸点100℃以上的C1
‑
C4醇类化合物。4.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酸性条件是添加酸形成的；所述的酸为硫酸、盐酸或氯化氢、氢溴酸或溴化氢，优选为硫酸。5.根据权利要求4所述的替米沙坦中间体4'
‑
甲基联苯
‑2‑
羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的酸与2
‑
氰基
‑4′‑
甲基联苯的摩尔比为1.5:1.0～4.0:1.0。6.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'
‑
甲基联苯
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄双，李维思，徐强，柳贞，唐景玉，时超，史凌云，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：