一类联苯类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其结构如下所示：本发明专利技术所述通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物对于阻断PD1/PD

【技术实现步骤摘要】
一类联苯类化合物、其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为PD
‑
L1抑制剂的联苯类化合物及其制备方法和用途， 具体地，本专利技术涉及通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们 的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症或者感染类疾病 的用途。
[0002]
技术介绍

[0003]恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病。目前来讲，肿瘤治疗的方式包括手术、放疗 、化疗及靶向治疗等。肿瘤免疫治疗，是指通过刺激机体免疫系统来提高抗肿瘤免疫效应，从而抑 制和杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗的研究已有近百年的历史，随着肿瘤学、免疫学以及 分子生物学的综合发张和交叉渗透，免疫治疗取得了多方面的成果，为肿瘤治疗带来了新希望。
[0004]程序性死亡受体
‑
1(Programmed Cell Death
‑
1,PD
‑
1)及其配体PD
‑
Ll(B7
·
H1)属于CD28/B7超家 族。PD
‑
1主要表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(Natual Killer Cell，NK细胞)的膜表面，PD
‑
L1 主要表达于成熟的CD4T细胞、CD8T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(Dendritic Cells,DCs) 、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。其中 PD
‑
L1在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胃癌、多发性骨髓、黑色素瘤和乳腺癌等。肿瘤细胞表面上 的PD
‑
L1的表达与T细胞表面的配体相互作用，可诱导T细胞的凋亡或降低T细胞的反应活性， 从而抑制肿瘤免疫应答，使肿瘤细胞逃避免疫攻击。因此阻断PD1/PD
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L1信号通路的拮抗剂，可 促进T细胞的激活、逆转肿瘤免疫微环境、增强内源性抗肿瘤免疫效应。靶向PD
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1/PD
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L1抑制剂 在肿瘤免疫治疗领域有着广阔的应用前景。目前抗PD
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1/PD
‑
L1抗体治疗在临床上己显示具有优势 作用，然而生物大分子也具有一些缺点，例如免疫原性以及给药途径的限制。因此，仍需要开发具 有更好药效的靶向PD
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1/PD
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L1抑制剂。本专利技术的专利技术人发现一类小分子药物能特异性地调控和/ 或调解PD
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L1及其相关蛋白激酶的转导，从而用于治疗与PD
‑
1/PD
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L1相关的疾病。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢 产物、代谢前体、药物前体或溶剂化合物，
[0006][0007]其中环A和环B独立地为芳环或芳杂环；
[0008]L为键、
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CH2O
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
NH(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)NH
‑
、
‑
(S＝O)2NH
‑
、
‑
NH(S＝O)2‑
、
ꢀ‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
，或者L、R2与它们相连的苯环上的两个原子共同形成一个5
‑
7元的取代 或者未取代的碳环氧基、取代或者未取代的碳杂环氨基；
[0009]每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基；
[0010]每个R2独立地为氢、氘、卤素、氰基、或、取代或未取代的烷基；
[0011]每个R3独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基；
[0012]n为1、2或3；
[0013]o为1、2或3；
[0014]每个R1中，所述的取代的烷基或者所述的取代的烷氧基中的取代基为下列取代基中的一个或多个：卤 素、C1
‑
C4烷基、羟基、苄基、氰基取代基的苄基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4酯基或 C1
‑
C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基为下列取代基的一个或多个：C1
‑
C4烷基、 苄基、氰基取代基的苄基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4酯基或C1
‑
C4酰胺基；当取代基为多个时， 所述的取代基相同或者不同；
[0015]中，R5和R6独立地为氢、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟烷基或者氨基烷基；或者R5、R6和它 们相连的氮原子一起形成一个5
‑
7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂 原子数为1
‑
4个；
[0016]R5或R6中，所述的取代的烷基中的取代基为下列基团的一个或多个：卤素、C1
‑
C4烷基、羟基、 C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4酯基或C1
‑
C4酰胺基；R5、R6和与它们相连的氮原子一起形成一个5
‑
7 元的取代的碳杂环时。所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团的一个或多个：卤素、C1
‑
C4烷基、羟 基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4酯基或C1
‑
C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代 基相同或者不同；中，R7和R8独立地为氢或C1
‑
C4的烷基。
[0017]环A或环B中，所述的芳环优选C6
‑
C14芳环。所述的C6
‑
C14芳环优选C6
‑
C10芳环，更优选苯环；
[0018]环A或环B中，所述的杂芳环优选为杂原子选自氮、氧和硫，杂原子数为1
‑
4个的C2
‑
C10杂芳环。所 述的C2
‑
C10杂芳环优选杂原子为氮或氧，杂原子数为1
‑
3个的C2
‑
C6杂芳环，所述的C2
‑
C6杂芳环优选为 吡啶环；
[0019]在本专利技术一优选实施方式中，优选：
[0020][0021]在本专利技术一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其特征在于，其结构如下所示：其中环A和环B独立地为芳环或芳杂环；L为键、
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CH2O
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、
‑
OCH2‑
、
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CH2CH2‑
、
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NH(C=O)
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、
‑
(C=O)NH
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、
‑
(S=O)2NH
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、
‑
NH(S=O)2‑
、
‑
O(C=O)
‑
、
‑
(C=O)O
‑
，或者L、R2与它们相连的苯环上的两个原子共同形成一个5
‑
7元的取代或者未取代的碳环氧基、取代或者未取代的碳杂环氨基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基；每个R2独立地为氢、氘、卤素、氰基、或、取代或未取代的烷基；每个R3独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基；n为1、2或3；o为1、2或3；每个R1中，所述的取代的烷基或者取代的烷氧基中的取代基选自卤素、C1
‑
C4烷基、羟基、、苄基、氰基取代基的苄基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4酯基或C1
‑
C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基选自C1
‑
C4烷基、苄基、氰基取代基的苄基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4酯基或C1
‑
C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或者不同；所述中，R5和R6独立地为氢、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟烷基或者氨基烷基；或者R5、R6和它们相连的氮原子一起形成一个5
‑
7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮、氮或氧，杂原子数为1
‑
4个；R5或R6中，所述的取代的烷基中的取代基选自卤素、C1
‑
C4烷基、羟基、、C1
‑
C4烷氧基、C1
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C4羧基、C1
‑
C4酯基或C1
‑
C4酰胺基；R5、R6和与它们相连的氮原子一起形成一个5
‑
7元的取代的碳杂环时；所述的取代的碳杂环中的取代基选自卤素、C1
‑
C4烷基、羟基、、C1
‑
C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，肖易倍，卢路，亓志浩，郭炳华，王凯振，张阔军，王天雨，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：