一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途，该类化合物对电压门控钠离子通道亚型Nav1.8离子通道活性具有明显的抑制、阻断作用，可作为Nav1.8专一性抑制剂，可用以制备治疗由Nav1.8介导的肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏

【技术实现步骤摘要】
一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种用作电压门控钠离子通道亚型 Nav1.8专一性抑制剂的化合物及其用途。

技术介绍

[0002]随着全球老龄化社会的到来，慢性疼痛疾病影响的范围已逐渐扩大，全球有三 分之一以上的人患有慢性疼痛；另外，癌症最终也将成为一种慢性病，癌痛将长期 伴随着患者，据报道，中国半数以上的癌症患者并未接受过癌痛治疗。疼痛本是动 物或人体自我保护的一种机制，然而许多持续疼痛却超出了其有用性，给患者身体 或身心健康带来的极大的痛苦，疼痛治疗是改善症患者生活质量的重要因素，市场 前景也十分巨大。
[0003]2005年，全球止痛剂市场总量达800亿美元以上，处方药品销售额约为200亿 美元。根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的统计估算， 美国有多达2500万人每天在于疼痛作斗争，其中有2300万的成年人患有严重的疼 痛。但是，阿片类止痛药物的滥用给社会造成了惊人的影响，据WHO估计，全球 每年有6.9万人死于阿片类药物过量，1500万人依赖阿片类药物(即阿片类药物成 瘾)，开发新的安全有效的止痛药物的重要性不言而喻。
[0004]电压门控性钠离子通道(Nav)的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生 和传导的重要环节，而神经元兴奋性增高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发 展的重要机制。因此，电压门控性钠离子通道在疼痛传导通路特别是在外周感觉神 经元中的作用一直是疼痛研究的热点。
[0005]人类钠离子通道有9种，分别为Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9 是河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)不敏感性钠通道，其中，Nav1.8是参与慢性疼痛、 心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。 Nav1.8主要表达在小直径痛觉感受神经元，参与感觉神经元的动作电位和节律放 电。Nav1.8受炎症性介质的调控，同时在坐骨神经损伤模型中上调表达，Nav1.8 的基因敲除和沉默研究表明，其参与神经性和炎症性疼痛的调节。由于Nav1.8主 要局限于感受疼痛的神经元，故选择性Nav1.8阻断剂不大可能诱导非选择性Nav 阻断剂所常见的不良反应。因此，针对Nav1.8疼痛靶点进行专一性抑制剂筛选的 研究已成为疼痛领域的热点，但是，已知的Nav抑制剂主要存在治疗窗带较差等缺 点，这可能是由于其缺乏亚型选择性而导致。
[0006]目前已知的Nav1.8抑制剂有PF
‑
01247324，A803467，PF
‑
06305591以及VX150 等。其中，前三个化合物都因为选择性不够好，药代数据差，生物利用的低等问题 终止于临床前阶段。VX
‑
150目前处于临床二期，在包括手术后急性疼痛、骨关节 炎慢性疼痛和神经病理性疼痛等临床研究中都达到主要临床终点。VX
‑
150耐受性 良好，无严重不良反应发生。FDA已经授予VX
‑
150突破性疗法认定，用于治疗中 度至重度疼痛。不过VX
‑
150临床剂量较大，为1500毫克首服，随后每12小时服 用750毫克，其活性有待进一步的提高。同时，该化合物的溶解吸收也存在较大的 问题，虽然以前药的方法得到部分解决，但依然不够理想。
[0007]因此，研发更高亲和力、高专一性以及更好药代动力学的Nav1.8抑制剂具有 很大的社会价值和经济价值。

技术实现思路

[0008]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种化合物，对Nav1.8具有强效的选择性抑 制作用。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：
[0010]本专利技术一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或 盐：
[0011][0012]其中：
[0013]A1、A2分别独立选自CR7或N，或A1、A2与其相连的原子组成取代或非取代 的C3～C10环烷基、取代或非取代的3～10元杂环烷基、取代或非取代的C3～C10芳 基、取代或非取代的3～10元杂芳基；
[0014]R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、 取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代 或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸 酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基；
[0015]Q选自取代或非取代的C3～C15环烷基、取代或非取代的3～15元杂环烷基、取 代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷 基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基、脲基、 芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、亚胺基；
[0016]W选自一键、CR8R9、O、NR
10
、羰基、C(O)NR
11
、C(S)NR
12
、S(O)、S(O)NR
13
、 S(O)2、S(O)2NR
14
，W与Q的连接端不限；R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
分别 独立选自氢或C1～C6烷基；
[0017]R1、R2分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、 取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、OR
15
、NR
16
R
17
、C(O)R
18
、SR
19
、 羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、 磺酰基，或R1、R2及其相连的原子组成取代或非取代的C3～C10环烷基、取代或非 取代的3～10元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
[0018]R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取 代的杂烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、酰 胺基、磺酰基，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、 氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、 烯基、炔基；
[0019]A1、A2、R7、R1、R2中所述取代的取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、 杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
[0020]所述环烷基或杂环烷基为单环、双环、三环、桥环、或螺环结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有式IV所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；Q选自取代或非取代的如下基团：苯基、2
‑
吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、2
‑
嘧啶酮基、2
‑
吡啶酮并咪唑基、环己基、戊内酰胺基、吲唑、苯并[d]异恶唑、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶、咪唑并[1,5
‑
a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、亚胺基，或两个相邻的取代基共同组成C3～C10环烷基、3～10元杂环烷基、芳基、杂芳基、内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环；R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基；n选自1～5的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式V或VI或VII所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式V和VI的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、
酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、磺酰胺基；R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基、烯基、炔基、取代或非取代的亚胺基，或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的C3～C10环烷基、取代或非取代的3～10元杂环烷基、内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环、芳基、杂芳基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基、酰胍基；m、n分别独立选自1～5的整数。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的亚胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基，或两个相邻的R6共同组成内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基；m选自1～3的整数，n选自1或2。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立的选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的亚胺基、羟基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基，或两个相邻的R6共同组成内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基；m选自1～3的整数，n选自2。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立的选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或选自取代或非取代的如下基团：R
27
、R
28
、R
29
、R
30
分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R
27
与R
29
及其相连的原子
组成3～10元杂环烷基，或者R
28
与R
30
及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R
27
与R
28
及其相连的原子组成5元杂芳基，Y选自一键、CH2、C(O)、
‑
CH2NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
CH＝N
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
CH2O
‑
；R
36
选自
‑
NH2、
‑
CH2NH2、或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的如下基团：其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立的选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或选自取代或非取代的如下基团：或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或选自取代或非取代的如下基团：其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。8.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，具有式VIII或IX或X所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；R
23
、R
24
分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基；Y选自一键、CH2、C(O)、
‑
CH2NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
CH＝N
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
CH2O
‑
；R
25
、R
26
分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的酰胍基、胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基、烯基、炔基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基；R
27
、R
28
、R
29
、R
30
分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R
27
与R
29
及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R
28
与R
30
及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R
27
与R
28
及其相连的原子组成5元杂芳基。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，R
27
、R
28
、R
29
、R
30
分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R
27
与R
29
及其相连的原子组成4～6元杂环烷基，或者R
28
与R
30
及其相连的原子组成4～6元杂环烷基，或者R
27
与R
28
及其相连的原子组成5元杂芳基。10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R
27
、R
28
、R
29
、R
30
分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R
27
与R
29
及其相连的原子组成4～6元杂环烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，R
27
、R
28
、R
29
、R
30
分别独立选自氢、C1～C4烷基、C1～C4杂烷基、氰基，或R
27
与R
29
及其相连的原子组成4～6元杂环烷基；Y选自一键、C(O)、
‑
CH＝N
‑
。12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，选自取代或非取代的如下基团：其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘冠锋，任俊峰，易守兵，张国彪，杜楠，李彭武，原晨光，李英富，
申请(专利权)人：深圳海博为药业有限公司，
类型：发明
国别省市：