MDM2抑制剂用于治疗骨髓纤维化的用途制造技术

本发明专利技术涉及MDM2抑制剂在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明专利技术还涉及药物组合，该药物组合包含a)MDM2抑制剂，和b)至少一种另外的治疗剂，优选为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。优选为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MDM2抑制剂用于治疗骨髓纤维化的用途
[0001]本专利技术涉及MDM2抑制剂及其组合的用途。


[0002]本专利技术涉及MDM2抑制剂在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本专利技术还涉及用于治疗MF的药物组合，该药物组合包含a)MDM2抑制剂和b)至少一种另外的治疗剂。

技术介绍

[0003]骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组独特且异质的血液病，其特征在于成熟髓样细胞的增殖和积累，包括骨髓纤维化(MF)、原发性血小板增多症(ET)和真性红细胞增多症(PV)。重要的是，MF是费城染色体阴性(即，BCR
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ABL1阴性)骨髓增殖性肿瘤的最严重形式，其患病率估计为每100,000人口2.2例。骨髓纤维化(MF)可以表现为新发障碍(PMF)或由先前的PV或ET(PPV
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MF或PET
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MF)演变而来。PV后MF的报告频率范围分别为在10年时的4.9％
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6％和在15年时的6％
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14％，并且ET后MF的报告频率范围分别为在10年时的0.8％
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4.9％和在15年时的4％
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11％(S Cerquozzi和A Tefferi,Blood Cancer Journal[血液癌症杂志](2015)5,e366)。
[0004]不管MF是从PV、ET发展而来还是作为原发性障碍而产生，其特征在于与几种炎性细胞因子和促血管生成细胞因子的水平升高相关的克隆干细胞增殖，这导致骨髓基质反应，包括不同程度的网硬蛋白和/或胶原蛋白纤维化、骨硬化和血管生成、一定程度的巨核细胞异型性以及外周血涂片显示伴有不同程度循环祖细胞的成白红细胞增多型。异常的骨髓环境导致造血干细胞释放进入血液、髓外造血和这些部位的器官肿大。在临床上，MF的特征是进行性贫血、白血球减少或白细胞增多、血小板减少或血小板增多症以及多器官髓外造血，其中最主要累及脾脏导致大量脾肿大、严重的全身症状、高代谢状态、恶病质和过早死亡。
[0005]大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即Janus激酶(JAK)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用JAK2的受体传递信号。JAK激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括STAT(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。
[0006]目前已知骨髓纤维化是克隆性干细胞疾病，其特征在于分子(JAK2V617F、MPLW515L/K)和细胞遗传学(13q
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、20q
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)标志物(Pikman Y,Lee BH,Mercher T等人PLoS Med.[公共科学图书馆
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医学]2006；3(7):e270；Scott LM,Tong W,Levine RL等人N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]2007；356:459
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468)。已在超过95％的PV患者以及约50％的ET和PMF患者中鉴定了JAK2V617F突变。此外，在临床前环境中，动物研究表明，这种突变可以导致MF样综合征。该JAK2V617F突变改变了JAK2酪氨酸激酶，使其具有组成型活性。因此，红细胞增多、血小板增多症和白细胞增多可以独立于生长因子调节而发展。即使在缺乏确认的JAK2突变的患者中，检测到的STAT激活也提示JAK活性失调。实际上，无论JAK2的突变状态如何，恶性细胞似乎保持其对JAK激活细胞因子和/或生长因子的反应性；因此，它们可能会
受益于JAK的抑制。尽管几种JAK抑制剂(包括鲁索替尼(商品名Jakavi))已获批用于治疗MF，但它们仅在症状治疗中表现出效果。该疾病的进展不会停止，并且最终患者可能过早死亡。
[0007]MF患者生存期缩短(中位生存期为6.5年)，且生活质量(QoL)大大降低。生存期缩短的促成因素包括白血病转化和血栓出血性并发症，以及严重的贫血(经常需要输注红细胞(RBC))、脾脏和肝脏有症状性肿大、实质性的与MF相关的症状负担(MF
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SB)、和恶病质造成的生活质量下降(Tefferi和Barbui 2019)。
[0008]MF的唯一潜在的治疗方法是同种异体造血干细胞移植(ASCT)，这对绝大多数患者都不适用。因此，治疗选择仍然主要是姑息治疗，目的是控制疾病症状、并发症和改善患者的生活质量。随着发现60％的PMF或PET
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MF患者和95％的PPV
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MF患者存在Janus激酶JAK2基因的V617F突变，MF的治疗前景发生了变化，从而触发了MF分子靶向疗法的发展(Cervantes 2014)。在细胞因子和生长因子与其受体结合后，JAK在信号转导中起重要作用。JAK的异常活化与恶性细胞增殖和存活增加有关(Valentino和Pierre 2006)。JAK激活许多与恶性细胞的增殖和存活有关的下游信号传导途径，包括转录因子的信号转导子和转录激活子(STAT)家族的成员。
[0009]开发了JAK抑制剂以靶向JAK2，从而抑制JAK信号传导。作为此类的所有药剂，鲁索替尼主要抑制所有MF患者中存在的失调的JAK
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STAT信号传导，无论其JAK2突变状态如何，但对突变的JAK2没有选择性，这解释了其对JAK2阳性和阴性MF的功效。鲁索替尼在减少脾脏大小和控制MF症状方面非常有效，从而显著改善了患者的生活质量(Cervantes等人2016)。鲁索替尼是唯一获得市场授权的JAK抑制剂，作为单一药物，可用于治疗PMF、PPV
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MF或PET
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MF的患者以及用于治疗对羟基脲耐药或不耐受的PV患者。鲁索替尼是唯一被批准用于具有脾肿大和/或临床症状的MF患者的药物治疗，并且被认为是护理标准(SoC)。尽管鲁索替尼改变了MF患者的治疗范式，但尚无明确迹象表明其具有改善疾病的作用(Cervantes 2014)，并且与治疗相关的贫血通常是预期的不利因素(Naymagon和Mascarenhas 2017，Mead等人2015)。
[0010]在医学上迫切需要找到新的有效的治疗选择以促进骨髓纤维化的治疗。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供用于治疗骨髓纤维化的药物。本专利技术基于专利技术人的令人惊讶的发现，即MDM2抑制剂可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
[0012]本专利技术还基于以下发现，即MDM2抑制剂与至少一种另外的治疗剂的组合可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
[0013]在一个实施例中，MDM2抑制剂选自下组，该组由以下组成：具有式(A)的结构的化合物
[0014][0015](A)(也称为CGM097)或其药学上可接受的盐；
[0016]具有式(B)的结构的化合物
[0017][0018](B)(也称为HDM201)及其药学上可接受的盐或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种MDM2抑制剂，其用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)。2.用于根据权利要求1所述使用的MDM2抑制剂，其中骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PET
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MF)和真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV
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MF)。3.用于根据权利要求1或2所述使用的MDM2抑制剂，其中骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化(PMF)。4.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中中位生存时间增加至少3个月。5.用于根据权利要求1至4中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中所述患者对所述治疗完全应答。6.用于根据权利要求1至5中任一项所述使用的MDM2抑制剂，其中所述MF是新诊断的MF。7.用于根据权利要求1至6中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：