使用包含多重酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗癌症制造技术

本文提供了用于预防受试者癌症、延迟受试者癌症的进展或治疗受试者癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用多重酪氨酸激酶抑制剂，N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用包含多重酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗癌症
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2019年9月11日提交的国际专利申请号PCT/CN2019/105418的优先权权益，出于所有目的将其披露通过引用以其全文特此并入。电子提交文本文件说明
[0002]与本申请一起电子提交文本文件的内容通过引用以其全文特此并入：序列表的计算机可读形式副本(文件名：L10205
‑
01PCT_SeqList，记录数据2020年9月 11日)


[0003]本文披露的是用于预防受试者癌症、延迟受试者癌症的进展或治疗受试者癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用多重酪氨酸激酶抑制剂(例如N
‑ꢀ
(3
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氟
‑4‑
((2
‑
(5
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(((2
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甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N
‑
(4
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氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺或其药学上可接受的盐)与免疫检查点抑制剂的组合。本文还披露的是药物组合，该药物组合包含多重酪氨酸激酶抑制剂(例如，N
‑ꢀ
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺或其药学上可接受的盐)与免疫检查点抑制剂的组合及其用途。

技术介绍

[0002]癌细胞在接受治疗时面临选择性压力，并且在个体癌细胞中发生的突变代表了原始癌症的连续演变。许多恶性肿瘤对个体抗癌治疗产生抗性。对于免疫检查点阻断剂也是如此，其中获得性抗性发生在大部分实现初始有意义应答的经治疗的患者中。获得性抗性的这种现象有助于癌细胞适应环境并在免疫攻击下存活，并提醒这是需要克服的治疗挑战[Syn NL,Teng MWL,Mok TSK等人De
‑
novo and acquiredresistance to immune checkpoint targeting[从头并获得抗性以靶向免疫检查点].LancetOncol.[柳叶刀肿瘤学]2017；18(12):e731
‑
41.]。
[0003]靶向PD
‑
1或PD
‑
L1的单克隆抗体可以阻断这种相互作用并增强针对癌细胞的免疫应答。这些抗体已显示出有助于治疗几种类型的癌症，包括皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌、膀胱癌，头颈癌和霍奇金淋巴瘤。大多数对单一药剂检查点抑制剂无应答的癌细胞会通过先天机制逃避，该机制允许癌细胞得以生长并存活。结果，疾病以与自然病史相一致的速度发展。然而，与固有抗性不同的是，经过较长时间的临床试验随访后，具有先前临床获益的患者现已出现晚期复发，这表明出现了获得性抗性[Jenkins RW,Barbie DA和Flaherty KT.Mechanisms of resistance toimmune checkpoint inhibitors[对免疫检查点抑制剂的抗性机制].Br J Cancer[英国癌症杂志].2018；118(1):9
‑
16.]。需要通过克服先天或获得性抗性来改善检查点抑制剂临床功效的策略。

技术实现思路

[0004]国际公开号WO 2009/026717 A公开了具有多种蛋白酪氨酸激酶(例如， VEGF受体激酶和HGF受体激酶)的抑制活性的化合物。具体地，本文披露的是N
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(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
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甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺(化合物1)，其是被证明对紧密相关的酪氨酸激酶的光谱具有有效抑制的多重酪氨酸激酶抑制剂，该酪氨酸激酶包括RET、CBL、 CHR4q12、DDR和Trk，它们是导致细胞生长、存活和肿瘤进展的信号传导途径的关键调节剂。
[0005]本申请的专利技术人发现，多重酪氨酸激酶抑制剂(例如上述化合物1)与免疫检查点抑制剂(例如本披露中的抗PD
‑
1抗体Mab
‑
1)的组合与单独使用以上每种活性药剂的单药治疗相比，对癌症中的肿瘤生长产生了显著的抑制。Mab
‑
1和化合物1的组合治疗是有希望的，在包括卵巢癌在内的多种癌症患者中均具有抗肿瘤活性。
[0006]在第一方面，本文披露的是用于预防受试者癌症、延迟受试者癌症的进展或治疗受试者癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的多重酪氨酸激酶抑制剂(例如N
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(3
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氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并 [3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺或其立体异构体、或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合。
[0007]在第二方面，本文披露的是用于在预防癌症、延迟癌症的进展或治疗癌症中使用的药物组合，该药物组合包含多重酪氨酸激酶抑制剂(例如N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑ꢀ
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
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1,1
‑
二甲酰胺或其立体异构体、或其药学上可接受的盐)与免疫检查点抑制剂的组合。
[0008]在第三方面，本文披露的是多重酪氨酸激酶抑制剂(例如N
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防受试者癌症、延迟受试者癌症的进展或治疗受试者癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的多重酪氨酸激酶抑制剂与治疗有效量的PD
‑
1拮抗剂的组合，其中该多重酪氨酸激酶抑制剂是化合物1、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其中该PD
‑
1拮抗剂是抗体或其抗原结合片段，其特异性结合至人PD
‑
1，该PD
‑
1拮抗剂包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)，该重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)含有如下所列出的补体决定区(CDR)：a)mu317
ꢀꢀꢀ
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:11、12、13)；以及
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CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:14、15、16)；b)mu326
ꢀꢀꢀ
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:17、18、19)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:20、21、22)；c)317
‑
4B6 CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:31、32、33)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:34、35、36)；d)326
‑
4A3 CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:37、38、39)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:40、41、42)；e)317
‑
1H
ꢀꢀ
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:11、59、13)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:14、15、16)；f)317
‑
4B2 CDR
‑
HL CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:11、60、13)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:61、15、16)；g)317
‑
4B5 CDR
‑
Hl、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:11、60、13)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:61、15、16)；h)317
‑
4B6 CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:11、32、13)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:61、15、16)；i)326
‑1ꢀꢀꢀ
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:17、62、19)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:20、21、22)；j)326
‑
3B1 CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:17、62、19)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:20、21、22)；或k)326
‑
3G1 CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3(分别为SEQ ID NO:17、62、19)；以及
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
CDR
‑
L1、CDR
‑
I2和CDR
‑
L3(分别为SEQ ID NO:20、21、22)。2.如权利要求1所述的方法，其中该PD
‑
1拮抗剂是包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)的抗体，该重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)包含：
a)mu317(分别为SEQ ID NO:4和6)；p)317
‑
3H1(分别为SEQ ID NO:69和26)；b)mu326(分别为SEQ ID NO:8和10)；q)317
‑
311(分别为SEQ ID NO:70和26)；c)317
‑
4B6(分别为SEQ ID NO:24和26)；d)326
‑
4A3(分别为SEQ ID NO:28和30)；r)317
‑
4B1(分别为SEQ ID NO:71和26)；e)317
‑
4B2(分别为SEQ ID NO:43和44)；s)317
‑
4B3(分别为SEQ ID NO:72和26)；f)317
‑
4B5(分别为SEQ ID NO:45和46)；t)317
‑
4B4(分别为SEQ ID NO:73和26)；g)317
‑
1(分别为SEQ ID NO:48和50)；u)317
‑
4A2(分别为SEQ ID NO:74和26)；h)326
‑
3B1(分别为SEQ ID NO:51和52)；v)326
‑
3A1(分别为SEQ ID NO:75和30)；i)326
‑
3GI(分别为SEQ ID NO:53和54)；w)326
‑
3C1(分别为SEQ ID NO:76和30)；j)326
‑
1(分别为SEQ ID NO:56和58)；x)326
‑
3D1(分别为SEQ ID NO:77和30)；k)317
‑
3A1(分别为SEQ ID NO:64和26)；y)326
‑
3E1(分别为SEQ ID NO:78和30)；l)317
‑
3C1(分别为SEQ ID NO:65和26)；z)326
‑
3F1(分别为SEQ ID NO:79和30)；m)317
‑
3E1(分别为SEQ ID NO:66和26)；aa)326
‑
3B N55D(分别为SEQ ID NO:80和30)；n)317
‑
3F1(分别为SEQ ID NO...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋蓓蓓，杨柳，陈成，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：