用于调节性调控的CA2组合物和方法技术

技术编号：33339087 阅读：11 留言：0更新日期：2022-05-08 09:23

本公开提供了调控性生物回路系统。此类系统提供模块化和调节性蛋白表达系统，以支持治疗形式的发现和开发。疗形式的发现和开发。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】of interest，POI))的降解，而在存在去稳定结构域结合配体的情况下，融合的DD和有效负载可以是稳定化的，并且其稳定性是剂量依赖性的。
[0011]本文提供的是包括至少一个效应器模块的生物回路系统。该效应器模块可以包括：(a)刺激应答元件(stimulus response element,SRE)，该刺激应答元件可以全部或部分地包括人碳酸酐酶2，例如但不限于(CA2；SEQ ID NO.5810)；以及，(b)至少一个有效负载，所述至少一个有效负载与所述SRE附着、附加或关联。该有效负载可以是全部的CD40L或CD40L的部分。
[0012]在一些实施方案中，本公开提供了刺激应答元件(SRE)，该刺激应答元件可以全部或部分地包括源自人碳酸酐酶2(CA2；SEQ ID NO.5810)的去稳定结构域(DD)。在一个实施方案中，DD可以包括全部的CA2(SEQ ID NO.5810)。在另一个实施方案中，DD可以包括CA2的氨基酸2至260，例如但不限于SEQ ID NO.5810的氨基酸2至260。
[0013]在一个方面，本公开提供了一种包括效应器模块的多肽，所述效应器模块包括：i)刺激应答元件(SRE)，其中，所述SRE包括药物应答性结构域(drug responsive domain,DRD)，所述DRD包括人碳酸酐酶2(CA2；SEQ ID NO.5810)或其区域，并且还包括相对于SEQ ID NO.5810的氨基酸序列的一个或多个突变；以及，ii)至少一个有效负载，所述至少一个有效负载可操作地连接至所述SRE，其...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包括效应器模块的多肽，所述效应器模块包括：i)刺激应答元件(SRE)，其中，所述SRE包括药物应答性结构域(DRD)，所述DRD包括人碳酸酐酶2(CA2；SEQ ID NO.5810)或其区域，并且还包括相对于SEQ ID NO.5810的氨基酸序列的一个或多个突变；以及ii)至少一个有效负载，所述至少一个有效负载可操作地连接至所述SRE，其中：(a)所述有效负载包括CD40L(SEQ ID NO.6)或其部分；或者(b)所述有效负载包括CD40L(SEQ ID NO.6)或其部分，所述CD40L(SEQ ID NO.6)或其部分包括相对于SEQ ID NO.6的氨基酸序列的一个或多个突变。2.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括在SEQ ID NO.5810的位置122(H122)处的氨基酸中的H122Y突变。3.根据权利要求2所述的多肽，其中，所述DRD还包括：(i)在SEQ ID NO.5810的位置27(R27)处的氨基酸中的R27L突变；(ii)在SEQ ID NO.5810的位置87(T87)处的氨基酸中的T87I突变；(iii)在SEQ ID NO.5810的位置252(N252)处的氨基酸中的N252D突变；或者(iv)(i)、(ii)和/或(iii)的组合。4.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括在SEQ ID NO.5810的位置106(E106)处的氨基酸中的E106D突变。5.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括在SEQ ID NO.5810的位置208(W208)处的氨基酸中的W208S突变。6.根据权利要求4或5所述的多肽，其中，所述DRD还包括在SEQ ID NO.5810的位置205(C205)处的氨基酸中的C205S突变。7.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括在SEQ ID NO.5810的位置59(I59)处的氨基酸中的I59N突变。8.根据权利要求7所述的多肽，其中，所述DRD还包括在SEQ ID NO.5810的位置102(G102)处的氨基酸中的G102R突变。9.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括在SEQ ID NO.5810的位置156(L156)处的氨基酸中的L156H突变。10.根据权利要求9所述的多肽，其中，所述DRD还包括：(i)在SEQ ID NO.5810的位置4(W4)处的氨基酸中的W4Y突变；(ii)在SEQ ID NO.5810的位置225(F225)处的氨基酸中的F225L突变；(iii)在SEQ ID NO.5810的位置257
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260处的氨基酸的缺失；(iv)在SEQ ID NO.5810的位置1
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5处的氨基酸的缺失；或者(v)SEQ ID NO.5810的氨基酸G234、E235和P236的缺失。11.根据权利要求9所述的多肽，其中，所述DRD包括相对于SEQ ID NO.5810的四个突变，所述突变对应于：(i)L156H、S172C、F178Y和E186D；或者(ii)D70N、D74N、D100N和L156H。12.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括相对于SEQ ID NO.5810的第一突变和第二突变，其中：
(i)所述第一突变是在SEQ ID NO.5810的位置73(S73)处的氨基酸中的S73N突变；并且(ii)所述第二突变是在SEQ ID NO.5810的位置89(R89)的氨基酸处的F或Y的取代。13.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括在SEQ ID NO.5810的氨基酸位置56(S56)处的N或F的取代。14.根据权利要求13所述的多肽，其中，所述DRD包括在SEQ ID NO.5810的位置56(S56)处的氨基酸中的S56N突变。15.根据权利要求13所述的多肽，其中，所述DRD包括相对于SEQ ID NO.5810的两个取代，所述两个取代对应于S56F和D71S。16.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括相对于SEQ ID NO.5810的一个或多个取代，其中，至少一个取代是在SEQ ID NO.5810的氨基酸位置63(G63)处的D或N的取代，并且其中，所述一个或多个取代对应于：G63D；G63D和M240L；G63D、E69V和N231I；或者T55K、G63N和Q248N。17.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括相对于SEQ ID NO.5810的两个或更多个取代，其中，所述两个或更多个取代中的一个是在SEQ ID NO.5810的氨基酸位置71(D71)处的L或K的取代，并且其中，所述两个或更多个取代对应于：D71L和T87N；D71L和L250R；D71L、T87N和L250R；或者D71K和T192F。18.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括相对于SEQ ID NO.5810的两个或更多个取代，其中，所述两个或更多个取代中的至少一个是：(i)在SEQ ID NO.5810的氨基酸位置241(V241)处的F的取代；或者(ii)在SEQ ID NO.5810的氨基酸位置249(P249)处的F或L的取代；并且其中，所述两个或更多个取代对应于：D72F和V241F；D72F和P249L；D72F和P249F；D72F、V241F和P249L；A77I和P249F；或者V241F和P249L。19.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述DRD包括相对于SEQ ID NO.5810的一个或多个取代，所述一个或多个取代选自Y51T、L183S、Y193I、L197P、以及V134F和L228F的组合。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的多肽，其中，所述DRD包括人CA2的区域，所述人CA2的区域对应于SEQ ID NO.5810的氨基酸2至260。21.根据权利要求1
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19中任一项所述的多肽，其中，所述DRD包括人CA2的区域，所述人CA2的区域对应于含有SEQ ID NO.5810的氨基酸1至260的全长CA2。
22.根据权利要求1
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21中任一项所述的多肽，其中，所述SRE对一种或多种刺激进行应答。23.根据权利要求22所述的多肽，其中，所述刺激是小分子，其中，所述小分子选自乙酰唑胺、塞来昔布、伐地昔布、罗非昔布、醋甲唑胺、多佐胺、布林佐胺、双氯非那胺、依索唑胺、唑尼沙胺、丹酰胺或二氯苯磺胺。24.根据权利要求23所述的多肽，其中，所述小分子是乙酰唑胺。25.根据权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中，所述有效负载是包括至少一个突变的CD40L(SEQ ID NO.6)或其部分。26.根据权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中，所述有效负载是包括至少两个突变的CD40L(SEQ ID NO.6)或其部分，其中，所述至少两个突变选自：(i)H224G和G226F；(ii)H224G和G226H；(iii)Y172G和G226F；(iv)H125和G227；(v)Y120G、H224G和G226W；和(vi)S110G、F111G、E112S、M113G、Q114G和K115S。27.根据权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中，所述有效负载是CD40L(SEQ ID NO:6)。28.根据权利要求1
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27中任一项所述的多肽，其中，所述DRDN
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末端定位至所述有效负载。29.根据权利要求1
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28中任一项所述的多肽，其中，所述DRD通过接头与所述有效负载分隔。30.根据权利要求1
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29中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：黑曜石疗法公司，
类型：发明
国别省市：

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