用于β-C-H官能化的配体激活β-C(sp3)-H内酯化制造技术

本文提供了由具有其上设置有氢原子的β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于
β
‑
C
‑
H官能化的配体激活
β
‑
C(sp3)
‑
H内酯化
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求于2019年5月30日提交的美国临时申请第62/854,807号的优先权权益，该申请如同完整阐述一样并入本文。
[0003]政府支持声明
[0004]本专利技术是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号GM084019的政府支持下完成的。政府对本专利技术具有一定的权利。

技术介绍

[0005]过去二十年见证了基于C(sp3)
‑
H键的钯化(palladation)的碳
‑
碳(C
‑
C)和碳
‑
杂原子(C
‑
Y)键形成反应的快速发展(1
‑
3)。烷基羧酸是有机化学中普遍存在的廉价试剂，可用于各种取代模式中：因此，其是用于C
‑
H活化反应的高度期望的底物(4
‑
5)。为了获得广泛范围的β
‑
取代的脂族酸，必须开发多样化转变来安装不同的碳片段或官能团。开发C
‑
H活化反应的挑战包括广泛的催化剂设计和用于各种转变的导向基团优化以及因某些反应搭档的不相容性而导致的通常有限的转变范围。例如，对于C
‑
C键形成，烷基化反应受限于伯烷基碘或烷基硼偶联搭档(6
‑
8)，烯化反应受限于缺电子烯烃(9,10)，并且尽管设计了各种导向基团，但杂芳基化反应的范围仍高度受限(11
‑
14)。此外，在没有外源导向基团的情况下，这些反应中的大多数与游离脂族酸不相容。

技术实现思路

[0006]在一个实施方案中，本公开提供了由具有其上布置有氢原子的β
‑
碳的羧酸形成式(2)的β
‑
内酯的方法：所述方法包括使式(1)的羧酸接触：
[0007][0008]R1和R2各自独立地为H或烷基，条件是R1和R2中的至少一者为烷基。在一些实施方案中，烷基为未经取代的，或者在另一些实施方案中，烷基为经以下取代的：卤素、氧基、二烷基膦酰基、环烷基、烷氧基、芳氧基、苄氧基、杂环基、芳基、或杂芳基。
[0009]所述接触在约60℃下在包含六氟异丙醇(hexafluoroisopropanol，HFIP)的溶剂中在有效量的钯(II)催化剂、有效量的N
‑
保护的氨基酸配体和叔丁基过氧化氢的存在下发生，以提供式(2)的β
‑
内酯。
[0010]在另一个实施方案中，所述方法还包括使式(2)的β
‑
内酯：
[0011][0012]与亲核物质(Nu
‑
)接触，以提供式(3)的β
‑
官能化羧酸：
[0013][0014]Nu选自C(sp3)、C(sp2)、CN、N3、2
‑
硝基苯磺酰氨基、OH、F、Br和SPh。
[0015]在多个实施方案中，任选地与本文中所述的任何其他实施方案组合，钯(II)催化剂包含至少一个钯
‑
氯键。在另一些实施方案中，钯(II)催化剂为Pd(CH3CN)2Cl2或Pd(OAc)2。
[0016]本公开还在另一些实施方案中提供了本文中所述的方法，其中N
‑
保护的氨基酸配体选自L1至L6：
[0017][0018]在一个实施方案中，N
‑
保护的氨基酸配体为L5：
[0019]在多个实施方案中，任选地与本文中所述的任何其他实施方案组合，式(2)的β
‑
内酯选自下表中的一者：
[0020][0021][0022]附图说明
[0023]图1A至图1C.β
‑
C(sp3)
–
H官能化的挑战(1A)；一种垫脚石策略(1B)；配体激活β
‑
C
‑
H内酯化(1C)。
[0024]图2.用于β
‑
C(sp3)
‑
H内酯化的脂族酸范围。
[0025]图3A和图3B.吉非贝齐(3A)的克量级(gram
‑
scale)β
‑
内酯化，以及亲核物质(Nu)在代表性β
‑
内酯2v上的单选择性安装(3B)。
[0026]图4：N
‑
单保护的β
‑
丙氨酸类的配体的结构。
具体实施方式
[0027]定义
[0028]“烷基”是指包含1个至约20个碳原子的直链或支链烃基。例如，烷基可以具有1至10个碳原子或1至6个碳原子。示例性烷基包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，并且还包括直链烷基的支链异构体，例如但不限于
‑
CH(CH3)2、
‑
CH(CH3)(CH2CH3)、
‑
CH(CH2CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
C(CH2CH3)3、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH(CH3)(CH2CH3)、
‑
CH2CH(CH2CH3)2、
‑
CH2C(CH3)3、
‑
CH2C(CH2CH3)3、
‑
CH(CH3)CH
(CH3)(CH2CH3)、
‑
CH2CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、
‑
CH2CH2CH(CH2CH3)2、
‑
CH2CH2C(CH3)3、
‑
CH2CH2C(CH2CH3)3、
‑
CH(CH3)CH2CH(CH3)2、
‑
CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2等。因此，烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。烷基可以为未经取代或任选地经如本文中所述的一个或更多个取代基取代的。
[0029]术语“烷氧基”是指具有指定的碳原子数的
‑
O
‑
烷基。例如，(C1‑
C6)
‑
烷氧基包括
‑
O
‑
甲基、
‑
O
‑
乙基、
‑
O
‑
丙基、
‑
O
‑
异丙基、
‑
O
‑
丁基、
‑
O
‑
仲丁基、
‑
O
‑
叔丁基、
‑
O
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由具有其上设置有氢原子的β
‑
碳的羧酸形成式(2)的β
‑
内酯的方法：包括在约60℃下在包含六氟异丙醇(HFIP)的溶剂中在有效量的N
‑
保护的氨基酸配体和叔丁基过氧化氢的存在下使式(1)的羧酸与有效量的钯(II)催化剂接触，以提供所述式(2)的β
‑
内酯：其中R1和R2各自独立地为H或烷基，条件是R1和R2中的至少一者为烷基，其中所述烷基为未经取代或经以下取代的：卤素、氧基、二烷基膦酰基、环烷基、烷氧基、芳氧基、苄氧基、杂环基、芳基、或杂芳基。2.根据权利要求1所述的方法，还包括使所述式(2)的β
‑
内酯：与亲核物质(Nu
‑
)接触，以提供式(3)的β
...

【专利技术属性】
技术研发人员：余金权，庄哲，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：