一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体公开了其在制备预防或治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。药理实验结果表明，其具有良好的BACE1抑制活性，其抑制效果均优于阳性药多奈哌齐，可以作为治疗阿尔茨海默症中的药物应用。以作为治疗阿尔茨海默症中的药物应用。以作为治疗阿尔茨海默症中的药物应用。

【技术实现步骤摘要】
一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于医药
，更具体地，涉及一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默症(Alzheimer
’
s disease，AD)为中枢神经系统退行性疾病，常见表现为老年人的进行性认知功能和行为障碍，且发病率随着年龄的增长而上升。随着全球人口老龄化进程的发展，AD患者人数也呈现上升趋势；AD发病机制复杂，目前上市的药物仅能减缓疾病病程和缓解症状，却无法最终逆转病程治愈疾病。
[0003]造成AD患者大脑中特征性病理改变的主要成分β
‑
淀粉样蛋白(β
‑
Amyloid protein,Aβ)，是一种神经毒性物质，能够导致神经元的损伤和死亡，被认为是AD发病机制中的关键环节。当β分泌酶
‑
1(BACE1)与γ分泌酶共同作用切割淀粉样蛋白前体(APP)时，将会使APP降解从而导致Aβ增加并聚集形成淀粉样斑块，加速认知功能障碍，造成AD的发生或加重。
[0004]亚精胺生物碱类化合物是亚精胺上氨基或亚氨基上氢原子被不同官能团取代而生成的一系列衍生物，其广泛存在于植物的花粉、叶及果实中。
[0005]洋金花(Datura metel L)为茄科植物白花曼陀罗的干燥花，生物碱含量较为丰富。为了从洋金花中寻找高效低毒的生物活性成分，专利技术人从该植物中分离得到一类亚精胺生物碱类化合物，该类化合物具有显著的BACE1抑制活性，可作为治疗AD中的药物应用。

技术实现思路

[0006]针对现有技术所存在的不足，本专利技术提供了一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种亚精胺生物碱类化合物，其是具有如下通式I和II所示的母核结构的化合物及其在药学上可接受的盐或化合物：
[0009][0010]其中：
[0011]R选自氢、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、没食子酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、饱和的烃基、不饱和的烃基、取代的芳香环、不取代的芳香环、低聚糖、多聚糖、金属离子、有机酸酯基、硝基或卤素；
[0012]R1和R2分别选自氢、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、没食子酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、饱和的烃基、不饱和的烃基、取代的芳香环、不取代的芳香环、低聚糖、多聚糖、金属离子、有机酸酯基、硝基或卤素。
[0013]具体地，在上述技术方案中，在通式I中，
[0014]R为时，命名为daturaspermidine C；
[0015]R为时，命名为daturaspermidine D；
[0016]R为H时，命名为daturaspermidine G。
[0017]具体地，在上述技术方案中，在通式II中，
[0018]R1为且R2为时，命名为daturaspermidine E；
[0019]R1为H且R2为时，命名为daturaspermidine F。
[0020]本专利技术另一方面还提供了上述具有通式I和II的母核结构的亚精胺生物碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0021]步骤S10，取洋金花干燥花，加入提取溶剂回流提取若干次，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浓缩液；
[0022]步骤S11，依次采用石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯作为有机溶剂对浓缩液进行萃取，分别回收有机溶剂后获得萃取物；
[0023]步骤S12，对步骤S11中采用二氯甲烷萃取后得到的萃取物进行硅胶柱层析，使用
洗脱剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板检识后，合并依次得到流分A、流分B、流分C、流分D、流分E、流分F、流分G和流分H；
[0024]将流分D进行反相硅胶柱色谱层析，梯度洗脱后利用硅胶薄层板检识，得到流分D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10、D11和D12，对流分D10进行葡聚糖凝胶柱层析得到流分D10.1、D10.2、D10.3和D10.4，分别通过反相或正相制备液相色谱对流分D10.2进行纯化，得到化合物daturaspermidine C和daturaspermidine D；
[0025]将流分G进行反相硅胶柱色谱层析，梯度洗脱后利用硅胶薄层板检识，得到流分G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9和G10；对流分G7进行葡聚糖凝胶柱层析得到7个流分G7.1、G7.2、G7.3、G7.4、G7.5、G7.6和G7.7；分别通过反相或正相制备液相色谱对G7.5和G7.4进行纯化，得到化合物daturaspermidine E和daturaspermidine F；
[0026]步骤S13，对步骤S11中采用乙酸乙酯萃取后得到的萃取物进行硅胶柱层析，使用洗脱剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板检识后，合并依次得到流分a、流分b、流分c、流分d、流分e、流分f、流分g、流分h和流分i；
[0027]将流分g进行反相硅胶柱色谱层析，通过硅胶薄层板检识获得流分g1、g2、g3、g4和g5，对流分g3进行葡聚糖凝胶柱层析得到6个流分g3.1、g3.2、g3.3、g3.4、g3.5和g3.6，分别通过反相或正相制备液相色谱对g3.4进行纯化，得到化合物daturaspermidine G；
[0028]其中，步骤S12和步骤S13的顺序可更换。
[0029]在上述技术方案中，步骤S10中，所述提取溶剂为水、甲醇和乙醇中的至少一种。
[0030]在本专利技术的一个优选实施方式中，步骤S10中，所述提取溶剂为60
‑
95v％的乙醇水溶液。
[0031]在上述技术方案中，步骤S10中，所述提取溶剂的加入质量为洋金花干燥花的质量的10
‑
20倍。
[0032]在本专利技术的一个优选实施方式中，步骤S10中，所述提取溶剂的加入质量为洋金花干燥花的质量的15倍。
[0033]在上述技术方案中，步骤S10中，所述回流提取的温度、时间和次数分别为65
‑
85℃、1
‑
3h和2
‑
4次。
[0034]在上述技术方案中，步骤S11中，所述有机溶剂的加入量体积为浓缩液的体积的1.5
‑
2倍。
[0035]在上述技术方案中，步骤S11中，所述萃取的次数均为2
‑
5次。
[0036]在上述技术方案中，步骤S12和步骤S13中，在硅胶柱层析后，所述梯度洗脱使用的洗脱剂为氯仿
‑
甲醇、石油醚
‑
丙酮、石油醚
‑
乙酸乙酯和环己烷
‑
乙酸乙酯中的一种。
[0037]在上述技术方案中，步骤S12和步骤S13本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种亚精胺生物碱类化合物，其特征在于，其是具有如下通式I和II所示的母核结构的化合物及其在药学上可接受的盐或化合物：其中：R选自氢、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、没食子酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、饱和的烃基、不饱和的烃基、取代的芳香环、不取代的芳香环、低聚糖、多聚糖、金属离子、有机酸酯基、硝基或卤素；R1和R2分别选自氢、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、没食子酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、饱和的烃基、不饱和的烃基、取代的芳香环、不取代的芳香环、低聚糖、多聚糖、金属离子、有机酸酯基、硝基或卤素。2.根据权利要求1所述的亚精胺生物碱类化合物，其特征在于，通式I中，R为时，命名为daturaspermidine C，R为时，命名为daturaspermidine D，R为H时，命名为daturaspermidine G；通式II中，
R1为且R2为时，命名为daturaspermidine E，R1为H且R2为时，命名为daturaspermidine F。3.具有通式I和II的母核结构的亚精胺生物碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S10，取洋金花干燥花，加入提取溶剂回流提取若干次，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浓缩液；步骤S11，依次采用石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯作为有机溶剂对浓缩液进行萃取，分别回收有机溶剂后获得萃取物；步骤S12，对步骤S11中采用二氯甲烷萃取后得到的萃取物进行硅胶柱层析，使用洗脱剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板检识后，合并依次得到流分A、流分B、流分C、流分D、流分E、流分F、流分G和流分H；将流分D进行反相硅胶柱色谱层析，梯度洗脱后利用硅胶薄层板检识，得到流分D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10、D11和D12，对流分D10进行葡聚糖凝胶柱层析得到流分D10.1、D10.2、D10.3和D10.4，分别通过反相或正相制备液相色谱对流分D10.2进行纯化，得到化合物daturaspermidine C和daturaspermidine D；将流分G进行反相硅胶柱色谱层析，梯度洗脱后利用硅胶薄层板检识，得到流分G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9和G10；对流分G7进行葡聚糖凝胶柱层析得到7个流分G7.1、G7.2、G7.3、G7.4、G7.5、G7.6和G7.7；分别通过反相或正相制备液相色谱对G7.5和G7.4进行纯化，得到化合物daturaspermidine E和daturaspermidine F；步骤S13，对步骤S11中采用乙酸乙酯萃取后得到的萃取物进行硅胶柱层析，使用洗脱剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板检识后，合并依次得到流分a、流分b、流分c、流分d、流分e、流分f、流分g、流分h和流分i；将流分g进行反相硅胶柱色谱层析，通过硅胶薄层板检识获得流分g1、g2、g3、g4和g5，对流分g3进行葡聚糖凝胶柱层析得到6个流分g3.1、g3.2、g3....

【专利技术属性】
技术研发人员：张维库，续洁琨，赫军，张佳，李雅楠，王玉伟，
申请(专利权)人：中日友好医院中日友好临床医学研究所，
类型：发明
国别省市：