2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成领域，具体涉及2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(I)是一种重要的医药中间体。
[0003]其合成方法大多是以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、硝化、重氮化、氯化、甲氧基化、硝基还原化成氨基步骤，最后在贵金属钯的催化下偶联得到硼酯；或者先在贵金属钯的催化下偶联得到硼酯，再还原硝基得到硼酯。其工艺路线如下：
[0004][0005]然而，该方法存在合成路线长、涉及高危反应(如重氮化反应)、生产中产生大量废水、严重腐蚀反应设备、及对设备和车间生产环境要求高等不足。
[0006]进一步地，上海慧川生物医药科技有限公司2019年1月7日申请的专利CN109503473公开了一种2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(I)的改进工艺，即以2-甲氧基烟酸为原料，经卤化、降解及脱保护步骤后，进一步在钯催化剂和配体存在下、与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应得到。其工艺路线如下：
[0007][0008]但该方法仍包含使用叠氮化试剂存在反应风险，使用氯化氢气体脱叔丁氧羰基保护基但吡啶环结构中的甲氧基在酸性条件下稳定性不佳等不足。
[0009]因此，本领域技术人员依然需要开发更简单、环保、低成本的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的合成方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种更简单、环保且经济成本低的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的合成方法。
[0011]为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0012]第一方面，本专利技术提供了化合物(II)的制备方法，由化合物(III)在氧化剂次卤酸盐溶液中经Hofmann降解得到，
[0013][0014]其中，X为卤素，优选溴或碘，更优选溴。所述次卤酸盐由溴素或氯气和氢氧化钠或氢氧化钾反应形成，选自次溴酸钠、次溴酸钾、次氯酸钠或次氯酸钾中的一种，优选次溴酸钠、次溴酸钾或次氯酸钠，更优选次溴酸钠。
[0015]具体地，包括步骤：
[0016]反应釜中加入水，固体氢氧化钠，化合物(III)和溴素，反应0.5-5小时得到化合物(II)。
[0017]其中，所述化合物(III)、溴素和氢氧化钠固体之间的投料摩尔比为1：(1.0-2.0)：(2-10)，优选1：(1-1.5)：(3-8)。
[0018]另外，化合物(III)、溴素的加入先后顺序可调整。
[0019]所述降解反应结束后还包括加入去氧化剂至无氧化性步骤，以除去过量的氧化剂，所述去氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠，优选亚硫酸氢钠。
[0020]更具体地，当X为溴，化合物(III)在次溴酸钠溶液中经Hofmann降解得到化合物(II)包括如下步骤：
[0021]反应釜中加入水120g，氢氧化钠13.2g，搅拌冷却至内温25-30℃；加入化合物(III)20g，滴加17.3g溴素，加完后30-35℃保温反应1小时，之后升温至60-65℃反应20分钟，反应结束后，后处理包括加入乙酸乙酯，加亚硫酸氢钠至无氧化性，过滤，乙酸乙酯萃取、减压浓缩得到化合物(II)。
[0022]第二方面，本专利技术提供了上述化合物(III)的制备方法，由化合物(IV)在有机溶剂中和氯化试剂反应后，进一步和氨水反应得到，
[0023][0024]其中，X为卤素，优选溴或碘，更优选溴。
[0025]所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯甲基叔丁基醚等，优选二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，更优选二氯甲烷。所述氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷，优选氯化亚砜。
[0026]另外，化合物(III)也可由化合物(IV)直接在胺甲醇溶液中，在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)存在下制备得到。
[0027]具体地，包括步骤：
[0028]反应釜中加入二氯甲烷和化合物(IV)，控温5-20℃，滴加氯化亚砜后反应约5-10小时，将形成的反应液加入氨水中反应1-2小时得到化合物(III)。
[0029]其中，所述化合物(IV)、氯化亚砜和氨水的质量比为1：(0.5-5)：(1-10)，优选1：(0.5-3)：(1-5)。另外，反应液中可加入二甲基甲酰胺以促进反应。
[0030]更具体地，当X为溴，化合物(IV)在二氯甲烷中和氯化亚砜反应后，再和氨水反应得到化合物(III)包括如下步骤：
[0031](1)反应釜中加入二氯甲烷200g、二甲基甲酰胺40g，化合物(IV)20g，冷却至5-15℃；
[0032](2)控制内温5-15℃，滴加氯化亚砜15g，滴毕升温至35-40℃反应6小时；
[0033](3)冷却至5-15℃，待用；
[0034](4)在另一个反应釜中加入50g氨水和50g水冷却至0-10℃，将步骤(3)形成的反应液滴加到氨水中，升温至15-25℃反应1小时；
[0035](5)减压、过滤、干燥得到化合物(III)。
[0036]第三方面，本专利技术提供了一种2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(I)的制备方法，由上述在次卤酸盐溶液中经Hofmann降解制得的化合物(II)与联硼酸频哪醇酯在钯催化剂存在下进行偶联反应得到，
[0037][0038]其中，所述X为卤素，优选溴或碘，更优选溴。
[0039]所述偶联反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，甲基叔丁基醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺。
[0040]所述钯催化剂选自双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯或双三苯基膦二氯化钯，优选双三苯基膦二氯化钯。
[0041]具体地，包括步骤：
[0042]反应釜中加入化合物(II)和有机溶剂，加入碱、钯催化剂和联硼酸频哪醇酯，升温至80-100℃反应5-10小时得到2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(I)。
[0043]其中，所述碱选自醋酸钾、醋酸钠或其组合，优选醋酸钾。所述化合物(II)与钯催化剂的质量比为1：(0.001-0.02)，优选1：(0.003-0.015)。
[0044]更具体地，当X为溴，化合物(III)在次溴酸盐溶液中经Hofmann降解得到化合物
(II)后，进一步与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应得到2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(I)包括如下步骤：
[0045]反应釜中加入化合物(II)10g，二甲基甲酰胺100g，醋酸钾19g，联硼酸频哪醇酯15g和双三苯基膦二氯化把0.1g,氮气保护下升温至80-90℃反应8小时，反应完全后，冷却，加入水和乙酸乙酯，分出有机相后减压除去乙酸乙酯得到2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物(II)的制备方法，其特征在于，由化合物(III)在次卤酸盐溶液中经Hofmann降解得到，X为卤素。2.根据权利要求1所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，所述次卤酸盐由溴素和氢氧化钠或氢氧化钾反应形成，选自次溴酸钠或次溴酸钾中的一种。3.根据权利要求2所述的种化合物(II)的制备方法，其特征在于，化合物(III)、溴素和氢氧化钠之间的摩尔比为1：(1-1.5)：(3-8)。4.根据权利要求1所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，反应结束后加入亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。5.根据权利要求1所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，所述化合物(III)由化合物(IV)在有机溶剂中和氯化试剂反应后，进一步和氨水反应得到，X为卤素。6.根据权利要求5所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯或甲基叔丁基醚，所述氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷。7.根据权利要求5所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冲，王程翔，林华，杜小华，车勇，
申请(专利权)人：杭州珠联医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：