一种盐酸二甲双胍欧洲药典杂质B的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸二甲双胍欧洲药典杂质B的纯化方法，创造性地采用乙酸和水混合溶剂进行精制，发明专利技术包括以下步骤：（1）将按照美国专利US2537834制备的杂质B粗品用乙酸回流搅拌，降至室温，过滤，丙酮漂洗；（2）将上述固相用乙酸和水的混合溶剂重结晶，过滤，丙酮漂洗得到高纯度的杂质B。本方法所用原材料价格低廉；所用方法简单易行，无苛刻反应条件；产品收率相对较高；得到的产品纯度高。得到的产品纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸二甲双胍欧洲药典杂质B的纯化方法


[0001]本
技术实现思路
属于药物合成领域。

技术介绍

[0002]盐酸二甲双胍缓释片由百时美施贵宝公司研发，于2000年10月13日经FDA首次批准上市，盐酸二甲双胍是应用最广泛的降糖药物之一，因其不良反应较小，在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，广泛应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗，时至今日，该产品仍然具有广阔的市场前景，并不断在其他疾病治疗上展示出潜力。
[0003]近年来，制药行业对药物杂质的研究要求更趋严格，而对照品的纯度对检测结果的影响很大，因此，获得高纯度的杂质对照品显得尤为重要。世界卫生组织关于化学对照品的一般原则是，用于液相色谱法或者气相色谱法进行纯度检查的对照品，其纯度一般不低于95%。
[0004]盐酸二甲双胍欧洲药典杂质对照品B结构式如下：美国专利US2537834记载了杂质B硫酸盐的制备路线如下：美国专利US2537834同时记载了用苦味酸对产品进行高温溶解结晶提纯，但苦味酸属于民用爆炸物，危险性极高。我单位根据该方法进行了制备，发现未提纯的杂质B粗品纯度仅为57.7%，不能满足药物杂质对照品的要求，且该产品极性很大，难以通过柱层析提纯，而通过制备液相纯化则成本高、无法量产。由于上述因素，该产品在TRC（Toronto Research Chemicals）售价高达200美元/mg。且盐酸二甲双胍原料药及制剂拥有众多生产厂家，对杂质的需求量较大，因此，开发廉价的盐酸二甲双胍杂质B纯化方法具有一定的经济价值。
[0005]附图附图1：杂质B核磁共振氢谱图谱；附图2：杂质B核磁共振碳谱图谱；附图3：杂质B质谱正离子图谱；附图4：杂质B质谱负离子图谱；
附图5：杂质B元素分析报告。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种盐酸二甲双胍杂质B的纯化方法，该方法创造性地采用乙酸和水的混合溶剂进行精制，价格低廉，简单易行，产品纯度好。
[0008]本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种盐酸二甲双胍杂质B的纯化方法，包括以下步骤：（1）将按照美国专利US2537834制备的杂质B粗品用乙酸回流搅拌，降至室温，过滤，丙酮漂洗；（2）将上述固相用乙酸和水的混合溶剂重结晶，过滤，丙酮漂洗得到高纯度的杂质B。
[0009]进一步地，步骤（1）中乙酸与粗品质量比为20：1~40：1；回流时间为1~3h；进一步地，步骤（2）中乙酸与粗品的质量比为10：1~60：1；水与粗品的质量比为20：1~150：1；析晶温度为0~40℃。
[0010]通过以上技术方案，本专利技术具有以下效益：所用原材料价格低廉；所用方法简单易行，无苛刻反应条件；产品收率相对较高；得到的产品纯度高。
具体实施方式
[0011]对比例1将3.0g氰基三聚氰胺、7.7g乙酸铵和25ml乙二醇加至反应瓶中，开启搅拌加热至130℃，2h后补加4.4g乙酸铵，继续搅拌2h，加40ml水，加热回流，过滤除去不溶物，加13.8g硫酸铵的25ml水溶液，搅拌12h，过滤，真空干燥得2.5g白色固体，HPLC纯度57.7%。
[0012]对比例2将对比例1所得固体用120ml水重结晶得1.1g白色固体，HPLC纯度47.7%。
[0013]对比例3将对比例2所得固体用N
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甲基吡咯烷酮于140℃打浆1h，过滤，丙酮漂洗，干燥，得0.82g白色固体，HPLC纯度55.7%。
[0014]实施例1将对比例3所得固体加30ml乙酸加热至回流搅拌打浆1h，冷却至室温，过滤，丙酮漂洗，得0.43g白色固体，HPLC纯度93.6%。将固体悬浮在20ml乙酸中，加热至100℃，加水50ml，至体系溶清，冷却至10℃析晶2h，过滤，丙酮漂洗，烘干得0.40g固体，HPLC纯度97.4%。附图1
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附图5结构确证信息表明该结构正确无误：核磁共振氢谱（氘代水为溶剂，加氢氧化钠调节成碱性，方能溶解）显示，无信号，与盐酸二甲双胍杂质B结构式符合（分子中氢原子均为活泼氢，在氘代水中发生氢交换，不出峰）；核磁共振碳谱低场3个碳与分子结构相符；TOF MS ES负离子质谱图显示在m/z 97.0处的较强离子峰对应于分子阴离子部分HSO4
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。TOF MS ES正离子质谱图显示在m/z 169.1处的较强离子峰对应于分子的阳离子部分，与结构相符；元素分析报告实测平均值和理论值误差在0.3%内（一分子杂质B带一分子硫酸根和
一分子结晶水），符合要求。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸二甲双胍欧洲药典杂质B的纯化方法，其特征在于，通过以下步骤纯化：（1）将按照美国专利US2537834制备的杂质B粗品用乙酸回流搅拌，降至室温，过滤，丙酮漂洗；（2）将上述固相用乙酸和水的混合溶剂重结晶，过滤，丙酮漂洗得到高纯度的杂质B。2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍杂质...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏辉，刘武，
申请(专利权)人：南京亿华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：