一种靶向多巴胺D3受体的诊疗药物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种靶向多巴胺D3受体的诊疗药物及其应用，属于化学技术领域。本发明专利技术提供了靶向多巴胺D3受体的药物[

【技术实现步骤摘要】
一种靶向多巴胺D3受体的诊疗药物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种靶向多巴胺D3受体的诊疗药物及其应用，属于化学


技术介绍

[0002]中枢神经系统的多巴胺受体是一类G蛋白偶联受体。研究表明，多种神经系统疾病与多巴胺受体相关，包括帕金森病、精神分裂症、药物成瘾等等(Zhan J,et al.Neuropharmacology 2018,141:11
‑
20；Le Foll B,et al.Prog Brain Res 2014,211:255
‑
275)。根据序列同源性、药理活性特点和蛋白结构，多巴胺受体分为D1、D2、D3、D4、D5五种亚型(Yang P,et al.Ageing Res Rev 2020,57:100994)。其中，多巴胺D3受体(D3R)在脑内纹状体、额叶、伏隔核、喀叶哈氏岛(islands of Calleja)、小脑等区域有相对高的表达(Barnes SA,et al.Psychopharmacology(Berl)2018,235:1403
‑
1414)。研究表明，D3R的分布与功能变化与帕金森病、药物成瘾、不安腿综合征和精神分裂症等多种神经系统疾病相关(Nebel N,et al.Bioorg Med Chem Lett 2014,24:5399
‑
5403)。
[0003]正电子发射计算机断层(PET)成像技术是分子影像领域的一种非侵入性、高灵敏性的体内成像技术，能够为疾病提供高度灵敏的、早期的影像诊断技术，还能监测疾病进程或治疗进展。PET成像技术应用于D3R的分子影像，能够分析脑内D3R的分布与功能变化情况，为D3R相关疾病诊断、治疗和疗效监测提供一种直观的影像学手段。而合适的靶向D3R的正电子类放射性药物是PET成像技术应用于D3R分子影像的必要条件。
[0004]目前，文献报道了一些[
11
C]标记的靶向D3R的正电子放射性药物，例如仅对D3R具有亲和性的[
11
C]‑
(+)
‑
PHNO(Bini J,et al.J Nucl Med 2020,61:570
‑
576)和[
11
C]RGH1756(Liow JS,et al.Molecules 2018,23)，以及，对D2R和D3R都有亲和性的[
11
C]raclopride(Eisenstein SA,et al.Synapse 2013,67:748
‑
756)等。其中，[
11
C]‑
(+)
‑
PHNO药物性质良好，具有一定的应用潜力(Kiss B,et al.Biomolecules 2021,11:1
‑
39)。但是，由于
11
C的半衰期过短(t
1/2
＝20min)，
11
C标记的放射性药物在临床应用上受到一定的限制。
[0005]氟[
18
F]是PET领域最常用的放射性核素，因具有合适的半衰期(t1/2＝110min)、合适的正电子能量(Emax＝0.634MeV)，氟[
18
F]标记的靶向D3R的正电子放射性药物在D3R相关疾病诊断、治疗和疗效监测的临床应用上极具前景。目前，已报道的
18
F标记的靶向D3R的正电子放射性药物主要包括仅对D3R具有亲和性的[
18
F]FTP(Liow JS,et al.Molecules 2018,23)和[
18
F]LS
‑3‑
134(Nebel N,et al.Bioorg Med Chem Lett 2014,24:5399
‑
5403)，以及，对D2R和D3R都有亲和性的[
18
F]fallypride(Nebel N,et al.J Labelled Comp Radiopharm 2016,59:48
‑
53)等。在这些药物分子结构中，
18
F标记在脂肪链的末端，这一策略虽然可以为药物的
18
F标记提供技术上的便利，但是不足之处在于体内稳定性不理想。研究表明，这一类
18
F标记D3R药物在体内容易在生物酶的作用下快速代谢而脱去
18
F，从而造成骨骼的高摄取，影响PET图像质量。并且，由于这类药物体内稳定性不佳，其药学性质不利于进行疾病与治疗效果评估(Savolainen H,et al.Mol Pharm 2015,12:2265
‑
2275)。
[0006]因此，亟需研制体内稳定性好的
18
F标记的靶向D3R的正电子放射性药物以满足临
床上对D3R相关疾病诊断、治疗和疗效监测的需求。

技术实现思路

[0007]为解决上述问题，本专利技术提供了一种靶向多巴胺D3受体的药物，所述药物具有如下所示结构：
[0008][0009]其中，X是氟、氟的同位素、氯、溴、碘、碘的同位素、硝基或甲基。
[0010]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物具有如下所示结构：
[0011][0012]或者，所述药物具有如下所示结构：
[0013][0014]或者，所述药物具有如下所示结构：
[0015][0016]本专利技术还提供了制备上述药物的方法，所述方法为：将前体化合物进行[
18
F]的放射性标记，得到药物；
[0017]所述前体化合物的具有如下所示结构：
[0018][0019]其中，X是硝基、氯、溴或碘。
[0020]在本专利技术的一种实施方式中，当X是硝基时，所述前体化合物的制备方法为：将N
‑
(4
‑
溴丁基)苯并呋喃
‑2‑
羧酰胺和1
‑
(2
‑
硝基
‑5‑
(三氟甲基)苯)哌嗪溶解在添加有乙腈的反应瓶中后，将三乙胺滴加进反应瓶中进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到前体化合物；
[0021]所述N
‑
(4
‑
溴丁基)苯并呋喃
‑2‑
羧酰胺具有如下所示结构：
[0022][0023]所述1
‑
(2
‑
硝基
‑5‑
(三氟甲基)苯)哌嗪具有如下所示结构：
[0024][0025]其中，X是硝基、氯、溴或碘。
[0026]在本专利技术的一种实施方式中，所述N
‑
(4
‑
溴丁基)苯并呋喃
‑2‑
羧酰胺的制备方法为：将二环己基碳二亚胺溶解在二氯甲烷中后，滴加到含苯并呋喃
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向多巴胺D3受体的药物，其特征在于，所述药物具有如下所示结构：其中，X是氟、氟的同位素、氯、溴、碘、碘的同位素、硝基或甲基。2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述药物具有如下所示结构：3.一种制备权利要求2所述药物的方法，其特征在于，所述方法为：将前体化合物进行[
18
F]的放射性标记，得到药物；所述前体化合物的具有如下所示结构：其中，X是硝基、氯、溴或碘。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，当X是硝基时，所述前体化合物的制备方法为：将N
‑
(4
‑
溴丁基)苯并呋喃
‑2‑
羧酰胺和1
‑
(2
‑
硝基
‑5‑
(三氟甲基)苯)哌嗪溶解在添加有乙腈的反应瓶中后，将三乙胺滴加进反应瓶中进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到前体化合物；所述N
‑
(4
‑
溴丁基)苯并呋喃
‑2‑
羧酰胺具有如下所示结构：所述1
‑
(2
‑
硝基
‑5‑
(三氟甲基)苯)哌嗪具有如下所示结构：
其中，X是硝基、氯、溴或碘。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述N
‑
(4
‑
溴丁基)苯并呋喃
‑2‑
羧酰胺的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈正平，季林阳，方毅，刘春仪，唐婕，黄彩云，胡潜岳，李庆明，刘洁，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：