泊沙康唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。在溶剂A中，间二氟苯、3

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]泊沙康唑(Posaconazole，商品名：Noxafil)，是一类前景广阔的广谱三唑类抗真菌药物，在体外和体内均表现出良好的抗真菌活性，尤其针对一些耐药的菌株。本药物可用于各种复杂罕见真菌感染性疾病的治疗，活性强、起效快，临床上也可作为顽固性侵袭性真菌感染的补救治疗。本品具有比较理想的安全性和耐受性，肝肾毒性小，适用于长期治疗的患者。
[0003]2‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]‑
1,3
‑
丙二醇(I)作为合成泊沙康唑的关键中间体，对泊沙康唑原料药的开发具有重要意义，成本低廉的制备工艺可大幅提高泊沙康唑原料药的市场竞争力。
[0004]2‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]‑
1,3
‑
丙二醇(I)的结构式如下：
[0005][0006]专利EP2789610和WO2011144653公开了由间二氟苯合成该中间体的方法，合成路线如下所示：
[0007][0008]该路线使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，并采用格氏反应，反应条件要求苛刻、难于操作、生产成本高，不易实现工业化生产；另外，该路线用到的氯乙酰氯，刺激性强，污染较大。
[0009]中国专利CN105732311A公开一种合成2
‑
[2
‑
(2，4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]‑
1，3
‑
丙二醇的方法，以间二氟苯和1,2,3
‑
三氯丙烷为原料，在三氯化铝催化下经烷基化、消除反应、亲核反应、还原得到产品，反应路线如下：
[0010][0011]该路线使用1,2,3
‑
三氯丙烷作为烷基化试剂，选择性差，使用叔丁醇钠消除氯化氢，条件苛刻、成本较高。
[0012]目前，亟需提供一种原料成本低、收率高、简便易行的泊沙康唑中间体的制备方法。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的是提供一种泊沙康唑中间体的制备方法，原料价廉易得，工艺过程简便，不需要过于苛刻的反应条件，成本低，反应过程简洁高效。
[0014]本专利技术所述的泊沙康唑中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0015](1)在溶剂A中，间二氟苯、3
‑
羟甲基
‑4‑
丁内酯和催化剂经过酰基化反应得到化合物IV；
[0016](2)在溶剂B中，化合物IV、羰基亚甲基化试剂和助剂反应得到泊沙康唑中间体2
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]‑
1,3
‑
丙二醇。
[0017]步骤(1)中所述的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷或甲苯中的一种或几种。
[0018]步骤(1)中所述的溶剂A与间二氟苯的质量比为0
‑
15:1，优选为3
‑
15:1。
[0019]步骤(1)中所述的催化剂为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸、醋酸、磷酸或三氟乙酸中的一种。
[0020]步骤(1)中所述的催化剂与间二氟苯的摩尔比为0.9
‑
2.0:1。
[0021]步骤(1)中所述的3
‑
羟甲基
‑4‑
丁内酯与间二氟苯的摩尔比为1.0
‑
2.0:1。
[0022]步骤(1)中所述的酰基化反应温度为40
‑
120℃，酰基化反应时间为8
‑
14h。
[0023]步骤(2)中所述的溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、DMF或DMSO中的一种或几种。
[0024]步骤(2)中所述的溶剂B与化合物IV的质量比为0
‑
15:1，优选为3
‑
15:1。
[0025]步骤(2)中所述的羰基亚甲基化试剂为甲基三苯基膦盐、Nysted试剂或Tebbe试剂中的一种。
[0026]当羰基亚甲基化试剂为Nysted试剂时，由于Nysted试剂中含有四氢呋喃，所以无需另外加入溶剂B。
[0027]步骤(2)中所述的羰基亚甲基化试剂与化合物IV的摩尔比为1.0
‑
3.0:1，优选为1.1
‑
2.0:1。
[0028]步骤(2)中所述的助剂为碱或四氯化钛，其中，碱为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、丁基锂或氢氧化钠中的一种。
[0029]步骤(2)中所述的助剂与化合物IV的摩尔比为0.9
‑
1.5:1。
[0030]步骤(2)中所述的反应温度为
‑
10—40℃，反应时间为3
‑
10h。
[0031]本专利技术制备的泊沙康唑中间体为2
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]‑
1,3
‑
丙二醇，结构式如下：
[0032][0033]本专利技术所述的泊沙康唑中间体的制备方法是在溶剂A中，间二氟苯(II)和3
‑
羟甲基
‑4‑
丁内酯(III)在催化剂作用下，经酰基化反应制备化合物IV；在溶剂B中，化合物IV、羰基亚甲基化试剂和助剂反应制备化合物I。
[0034]本专利技术的反应方程式如下：
[0035][0036]其中，化合物II：间二氟苯；
[0037]化合物III：3
‑
羟甲基
‑4‑
丁内酯；
[0038]化合物IV：2
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
氧代
‑1‑
基]‑
1,3
‑
丙二醇；
[0039]化合物I：2
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]‑
1,3
‑
丙二醇。
[0040]本专利技术的有益效果如下：
[0041]1、本专利技术以间二氟苯为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)在溶剂A中，间二氟苯、3
‑
羟甲基
‑4‑
丁内酯和催化剂经过酰基化反应得到化合物IV；(2)在溶剂B中，化合物IV、羰基亚甲基化试剂和助剂反应得到泊沙康唑中间体2
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]
‑
1,3
‑
丙二醇。2.根据权利要求1所述的泊沙康唑中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷或甲苯中的一种或几种，溶剂A与间二氟苯的质量比为0
‑
15:1。3.根据权利要求1所述的泊沙康唑中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的催化剂为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸、醋酸、磷酸或三氟乙酸中的一种，催化剂与间二氟苯的摩尔比为0.9
‑
2.0:1。4.根据权利要求1所述的泊沙康唑中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的3
‑
羟甲基
‑4‑
丁内酯与间二氟苯的摩尔比为1.0
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王保林，刘一帆，邢福鹏，柳巧宁，牛晓东，
申请(专利权)人：山东金城医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：